Junho de 2022 – Vol. 27 – Nº 6
Psychiatric Times, Psychiatric Times Vol 27 No 4, Volume 27, Issue 4
Psychopharmacology: Controversies, Breakthroughs, and Tips (psychiatrictimes.com)
Na edição de 27 de fevereiro de 2010 do The Wall Street Journal, Edward Shorter, PhD,1 da Universidade de Toronto escreveu: “Pacientes que procuram ajuda psiquiátrica hoje para transtornos de humor têm uma boa chance de serem diagnosticados com uma doença que não existe e tratados com um medicamento pouco mais eficaz que o placebo.” Shorter acrescentou: “A psiquiatria americana está chegando. . . [uma] direção [de] definir círculos cada vez maiores da população como doentes mentais com diagnósticos vagos e indiferenciados e tratá-los com drogas poderosas”. Enquanto isso, na edição de 10 de fevereiro de 2010 do The New York Times, Benedict Carey2 escreveu: “Os especialistas deram à American Psychiatric Association, que publica o manual [DSM], críticas previsivelmente mistas. Alguns ficaram aliviados que a força-tarefa trabalhando no manual – que inclui neurologistas e psicólogos, além de psiquiatras – revisou a versão anterior em vez de tentar reescrevê-la.” Qual autor está correto? Nosso campo está se movendo em uma direção de diagnósticos vagos e indiferenciados, como argumenta Shorter, ou o júri ainda está fora da melhor maneira de definir doenças mentais? Os que estão no campo estão respirando fundo coletivamente, como indica Carey, antes de embarcar em novas formas de definir a psicopatologia? Qualquer um que leia o editorial “2009 in Review” na edição de dezembro de 2009 do The American Journal of Psychiatry sabe que Carey tem uma melhor compreensão do rumo que o campo está tomando. Estamos prontos para fazer avanços dramáticos no diagnóstico e tratamento de transtornos psiquiátricos usando técnicas que são emprestadas da biologia molecular, pesquisa genômica, neuroanatomia, neurociência cognitiva básica, imagem cerebral e pesquisa psicofarmacológica e que são integradas com dados clínicos conforme codificados no DSM -IV (em breve DSM5). Pode haver controvérsia sobre a melhor maneira de medir a psicopatologia clínica (ou seja, devemos confiar em um sistema de diagnóstico categórico como o DSM-IV, usar uma abordagem dimensional como a usada no UCLA Family Study of Schizophrenia-related transtornos de personalidade,3 ou devemos empregar uma combinação dos dois?). No entanto, não há dúvida de que a evolução do diagnóstico psiquiátrico para o mainstream do diagnóstico médico exigirá uma integração da psicopatologia clínica com fenótipos baseados em biologia molecular, ciência genômica, neurociência cognitiva, imagem cerebral e pesquisa de resultados psicofarmacológicos. Uma variável de estresse composta por fatores ambientais que começam no útero (por exemplo, desnutrição, doenças infecciosas, incompatibilidades imunológicas, abuso psicológico e trauma físico) e abrangem a vida de um indivíduo, juntamente com uma variável de psicopatologia familiar, provavelmente será fatorada nesses modelos complexos. Isso dificilmente corresponde ao mundo dos “diagnósticos vagos e indiferenciados” pintados por Shorter. O que isso tem a ver com a psicofarmacologia? A psicofarmacologia no século 21 será voltada para fenótipos que definem subgrupos de doenças mentais por impressão digital genômica, impressão digital de RNA, função neurocognitiva, imagem cerebral, fatores de estresse, agregação familiar de transtornos psiquiátricos e “boas e velhas categorias do DSM”. Vamos dar uma olhada em alguns dos progressos emocionantes que estão sendo feitos.
Avanços Sibille e colegas4 da Universidade de Pittsburgh e da Universit Franois-Rabelais, Tours, França, conduziram um estudo em larga escala da expressão gênica do RNA da amígdala de pacientes nos quais a depressão maior do DSM-IV foi diagnosticada e que têm uma família história de depressão maior. Os pesquisadores também examinaram a expressão gênica em larga escala do RNA da amígdala de um modelo de depressão em camundongo. O exame da expressão gênica em camundongos e humanos permitiu a confirmação bidirecional de uma assinatura molecular filogeneticamente conservada de depressão maior, expressa por transcritos de RNA. A expressão de marcadores específicos de RNA foi revertida pela fluoxetina administrada nos camundongos. Uma rede de 32 genes foi identificada e sugeriu que os oligodendrócitos foram afetados negativamente, enquanto a estrutura e a função neuronal foram aprimoradas na amígdala. Isto foi teorizado para ser um efeito recíproco. O estudo realizado por Sibille e colegas é um exemplo de pesquisa translacional no seu melhor; ele integra impressão digital genômica, impressão digital de RNA, fatores de estresse, agregação familiar de transtornos psiquiátricos e categorias do DSM com capacidade de resposta à medicação. Pode-se imaginar um dia em que um clínico, diante de um paciente com depressão maior, solicite uma varredura genômica para identificar polimorfismos de nucleotídeo único que resultaram em uma expressão alterada de uma rede de genes subjacentes à função da amígdala. Essa impressão digital genômica combinada com uma história familiar de depressão maior e uma alteração ambiental imposta nos ritmos circadianos (por exemplo, um estudante universitário morando em um dormitório) irá predizer a resposta a um determinado medicamento. Por outro lado, a depressão maior em pacientes que não possuem essas características será prevista como não responsiva à mesma medicação, mas responsiva a outros tratamentos. Em outro estudo, Harmer e colegas5 do Hospital Warnerford e do departamento de psiquiatria da Universidade de Oxford, no Reino Unido, descobriram que pacientes nos quais foi diagnosticada depressão maior do DSM-IV e que também tinham um fenótipo definido por um viés negativo na informação emocional processamento experimentou melhora do viés negativo 3 horas após receber tratamento agudo com reboxetina, um inibidor seletivo de norepinefrina. A melhora no processamento emocional foi independente de mudanças nas escalas clássicas de classificação de depressão. Se essa resposta precoce for capaz de prever a eficácia a longo prazo dos antidepressivos, ela não apenas pode ser usada para acelerar o desenvolvimento de medicamentos, mas apresenta outro fenótipo a ser integrado a estudos como o realizado por Sibille e colegas. Este estudo ajuda a ilustrar a importância de identificar fenótipos que vão além das categorias do DSM. Abordando controvérsias e inovação na prática clínica A qualidade da evidência científica que suporta a eficácia das farmacoterapias é robusta e igual à das modalidades de tratamento em muitos outros ramos da medicina. Os distúrbios que tratamos podem ser guarda-chuvas para muitos subtipos que um dia responderão a tratamentos individualizados. Até que esse dia chegue, diretrizes baseadas em evidências, como as diretrizes clínicas da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) recentemente publicadas em 2009 para o manejo do transtorno depressivo maior em adultos,6 fornecem ao clínico praticante uma riqueza de dados que suportam a eficácia da farmacoterapia e nutracêuticos no tratamento da depressão. A Colaboração Cochrane é outra fonte de revisões baseadas em evidências que discutem a eficácia de várias terapias. Por enquanto, os tratamentos disponíveis são tão robustos que quase um terço dos pacientes com depressão maior alcançarão remissão clínica completa com monoterapia. Para os dois terços cuja condição não responde a monoterapias, estão disponíveis estratégias eficazes de aumento. Podemos garantir aos nossos pacientes que nossos tratamentos são bem validados e que a base científica para os distúrbios comportamentais está a caminho. As diretrizes CANMAT, por exemplo, compilaram dados para determinar o curso de ação mais apropriado e são uma excelente ilustração de como as diretrizes baseadas em evidências são criadas. A Tabela lista um resumo das estratégias de aumento do CANMAT na depressão resistente ao tratamento. Os tratamentos foram classificados (por exemplo, primeira, segunda ou terceira linha) com base em sua eficácia terapêutica e tolerabilidade. A eficácia terapêutica foi julgada pelo nível de evidência que suporta um tratamento: os tratamentos de nível 1 tiveram pelo menos 2 ensaios clínicos randomizados (de preferência controlados por placebo e/ou uma meta-análise com intervalos de confiança estreitos apoiando sua eficácia) com tamanhos de amostra adequados; os tratamentos de nível 2 tiveram pelo menos 1 ensaio clínico randomizado com tamanho de amostra adequado e/ou meta-análise com amplos intervalos de confiança apoiando sua eficácia; e os tratamentos de nível 3 foram apoiados por não
Por enquanto, os tratamentos disponíveis são tão robustos que quase um terço dos pacientes com depressão maior alcançarão remissão clínica completa com monoterapia. Para os dois terços cuja condição não responde a monoterapias, estão disponíveis estratégias eficazes de aumento. Podemos garantir aos nossos pacientes que nossos tratamentos são bem validados e que a base científica para os distúrbios comportamentais está a caminho. As diretrizes CANMAT, por exemplo, compilaram dados para determinar o curso de ação mais apropriado e são uma excelente ilustração de como as diretrizes baseadas em evidências são criadas. A Tabela lista um resumo das estratégias de aumento do CANMAT na depressão resistente ao tratamento. Os tratamentos foram classificados (por exemplo, primeira, segunda ou terceira linha) com base em sua eficácia terapêutica e tolerabilidade. A eficácia terapêutica foi julgada pelo nível de evidência que suporta um tratamento: os tratamentos de nível 1 tiveram pelo menos 2 ensaios clínicos randomizados (de preferência controlados por placebo e/ou uma meta-análise com intervalos de confiança estreitos apoiando sua eficácia) com tamanhos de amostra adequados; os tratamentos de nível 2 tiveram pelo menos 1 ensaio clínico randomizado com tamanho de amostra adequado e/ou meta-análise com amplos intervalos de confiança apoiando sua eficácia; e os tratamentos de nível 3 foram apoiados por estudos prospectivos controlados não randomizados, séries de casos ou estudos retrospectivos de alta qualidade. Um mundo totalmente novo de opções e respostas. Então, parafraseando o Dr. Shorter com uma reviravolta: as evidências científicas demonstram que os pacientes que procuram ajuda psiquiátrica hoje para transtornos de humor têm uma boa chance de ter um diagnóstico de uma síndrome tratável com medicação eficaz, de tal forma que um terço dos pacientes tratados neste irá desfrutar de remissão completa dos sintomas após 1 teste de medicação. De fato, a psiquiatria americana está caminhando na direção de redefinir os transtornos mentais como doenças mentais com base nos avanços da neurociência. Essas novas descobertas elucidarão a fisiopatologia subjacente das doenças mentais e levarão ao uso de drogas poderosamente eficazes para a melhora de doenças terríveis. O futuro é brilhante. Referências:
Referências 1. Shorter E. Por que a psiquiatria precisa de terapia? Jornal de Wall Street . 27 de fevereiro de 2010. http://online.wsj.com/article/SB10001424052748704188104575083700227601116.html . Acesso em 4 de março de 2010.
2. Carey B. Revisão do livro sobre distúrbios da mente. New York Times. 10 de fevereiro de 2010. http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=9907E3DA1F3DF933A25751C0A9669D8B63&sec=&spon=&pagewanted=print Acesso em 4 de março de 2010.
3. Fogelson DL, Asarnow RA, Sugar CA, et al. Sintomas de transtorno de personalidade evitativa em parentes de primeiro grau de pacientes com esquizofrenia predizem o desempenho em medidas neurocognitivas: o estudo da família UCLA. Esquizofr Res.
4 de janeiro de 2010; [Epub antes da impressão].
4. Sibille E, Wang Y, Joeyen-Waldorf J, et al. Uma assinatura molecular de depressão na amígdala. Am J Psiquiatria. 2009;166:1011-1024.
5. Harmer CJ, O’Sullivan U, Favaron E, et al. Efeito da administração aguda de antidepressivos no viés afetivo negativo em pacientes deprimidos. Am J Psiquiatria . 2009;166:1178-1184.
6. Lam RW, Kennedy SH, Grigoriadis S, et al. Diretrizes clínicas da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) para o manejo do transtorno depressivo maior em adultos, III: farmacoterapia. J Afeto Distúrbio. 2009;117(supl 1):S26-S43.
7. Cipriani A, La Ferla T, Furukawa TA, et al. Sertralina versus outros agentes antidepressivos para depressão. Sistema de banco de dados Cochrane Rev. 2010;(1):CD006117.