Fevereiro de 2024 – Vol. 29 – Nº 2
Sameer Jauhar 1, Danilo Arnone 2 , David S. Baldwin3 , Michael Bloomfield 4 , Michael Browning5 , Anthony J. Cleare 1 , Phillip Corlett 6 , J. F. William Deakin 7 , David Erritzoe 8 , Cynthia Fu 9 , Paolo Fusar-Poli 10, Guy M. Goodwin 5 , Joseph Hayes4 , Robert Howard4 , Oliver D. Howes10,11,12, Mario F. Juruena 1 , Raymond W. Lam 13, Stephen M. Lawrie 14, Hamish McAllister-Williams15,16, Steven Marwaha17, David Matuskey 18, Robert A. McCutcheon 5 , David J. Nutt 8 , Carmine Pariante 1 , Toby Pillinger 10, Rajiv Radhakrishnan 19, James Rucker 1 , Sudhakar Selvaraj 20,21, Paul Stokes1 , Rachel Upthegrove 17, Nefize Yalin1 , Lakshmi Yatham13, Allan H. Young 1 , Roland Zahn1 and Philip J. Cowen 5
Resumo
Uma recente revisão “guarda-chuva” examinou vários biomarcadores relacionados ao sistema da serotonina e concluiu que não havia evidências implicando a serotonina na fisiopatologia da depressão. Apresentamos razões pelas quais esta conclusão é exagerada, incluindo deficiências metodológicas no processo de revisão, relatórios seletivos de dados, simplificação excessiva e erros na interpretação dos achados neuro psicofarmacológicos. Usamos os exemplos de depleção de triptofano e imagiologia, as duas áreas de investigação mais relevantes para a investigação da serotonina, para ilustrar esta revisão.
(Molecular Psychiatry; https://doi.org/10.1038/s41380-023-02095-y)
Moncrieff et al. [1] teve como objetivo sintetizar e avaliar evidências sobre serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) no contexto da hipótese mono amina de depressão, em uma revisão abrangente. Eles concluíram: “não há evidências convincentes de que a depressão está associada ou causada por concentrações mais baixas de serotonina ou atividade.” A revisão incluiu investigações de 5-HT e sua metabólito ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) em “fluidos corporais”, Disponibilidade do receptor 5HT1A e proteína transportadora de serotonina (SERT) em estudos de imagem e post-mortem, investigações de SERT polimorfismos gênicos, interações entre SERT e estresse em depressão e efeitos da depleção de triptofano no humor. Dado a complexidade do sistema serotoninérgico e a importância do assunto, muito cuidado e transparência são essenciais na revisão, sintetizar e interpretar tais dados. Orientação clara é disponível para a realização de revisões abrangentes, citadas na atual revisão [2]. Deixando de lado as preocupações sobre o conceito antiquado de polimorfismos de um único gene e a visão atual da poli genética arquitetura do Transtorno Depressivo Maior (TDM) e discussão da eficácia antidepressiva em uma revisão que não apresentou tais dados, destacamos fraquezas metodológicas substanciais que tornam a interpretação da revisão atual desafiadora.
DEFICIÊNCIAS METODOLÓGICAS NA REVISÃO
A abordagem de síntese de evidências adotada [1] tem várias deficiências metodológicas. Embora as revisões abrangentes normalmente se dividam sua unidade de estudo em metanálises/revisões sistemáticas anteriores de estudos primários versus revisões abrangentes de meta-análises/sistemáticas revisões (também denominadas revisões “meta-guarda-chuva”) [3], os autores resumiram essas diferentes unidades de estudo juntas, parecendo incluir alguns estudos primários em detrimento de outros (ver abaixo, exclusão de Yatham et al. [4], por exemplo). Isso torna comparativa interpretação de tamanhos de efeito potencialmente não confiável. Isso é complicado pela heterogeneidade das medidas resumidas (genéticas, neuroimagem, bioquímica) e escolhas metodológicas, como não sintetizar “resultados de meta-análises individuais porque eles incluíram estudos sobrepostos’ [1]. Isso está em contraste com guarda-chuva revisões que selecionaram estudos primários não sobrepostos de meta-análises sobrepostas [3]. Critérios validados são estabelecidos para classificar os níveis de evidência em revisões abrangentes de biomarcadores, para evitar relatórios seletivos e manipulação post-hoc [3]. O os autores não os usaram: a interpretação das evidências foi realizada com uma mistura de métricas, incluindo uma versão “modificada” de Avaliação de qualidade GRADE, introduzida em um protocolo post-hoc alteração. O GRADE inicialmente categoriza os estudos observacionais como “baixo”, e estes são rebaixados ou atualizados com base em critérios pré-especificados. Os autores avaliam a certeza da evidência determinada “por consenso de pelo menos dois autores e uma direção de efeito indicado” [1]. Os autores citam uma metanálise original [5] para justificar sua escolha, mas há pouca semelhança entre os dois estudos. Os critérios na revisão atual foram análises estatísticas unificadas de dados originais, confundidos pelo uso de antidepressivos adequadamente excluídos onde o efeito foi encontrado, resultados de interesse pré-especificados, resultados consistentes, pouca probabilidade de viés de publicação (em gráficos de funil ou testes) e grande amostra (n > 500, estudos não genéticos, > 10.000 para estudos genéticos). Não está claro por que efeitos confusos de antidepressivos não se aplicaria a todos os estudos, ou seja, não apenas onde resultados positivos foram observados: os antidepressivos têm a mesma probabilidade de confundir estudos com resultados negativos (um ponto reconhecido por os autores da revisão).
UMA CONTA ESGOTADA DE DEPLEÇÃO DE TRIPTOFANO
Essas deficiências metodológicas se manifestam na consideração de estudos de depleção de triptofano. Os autores incluem uma meta-análise, revisão sistemática e 10 estudos recentes envolvendo saúde de voluntários, mas perdeu um estudo de imagem clínica e molecular, que mostrou um efeito em pessoas com MDD [4]. Os autores afirmam que “estudos envolvendo pessoas diagnosticadas com depressão mostraram um pouco maior redução do humor após a depleção de triptofano… mas a maioria dos participantes estava tomando antidepressivos e o número de participantes era pequeno.” No entanto, na meta-análise que eles citam [6], o tamanho do efeito para os efeitos da depleção de triptofano no humor em pessoas deprimidas não tomar antidepressivos, de 8 amostras, foi grande (Hedge’s g = −1,9 (ICs de 95% −3,02 a −0,78). É certo que vários desses estudos vieram do mesmo grupo, e os intervalos de confiança foram ampla (a remoção de um outlier potencial diminuiu o g de Hedge para -1,06 (ICs de 95% −1,83 a −0,29)). Não obstante, a omissão destes os dados na revisão atual são questionáveis. Um mais preciso interpretação é que os estudos de depleção de triptofano sugerem um papel para 5-HT em pessoas vulneráveis à depressão e naqueles remitidos em tratamento com ISRS. Em contraste, ao citar uma série de críticas individuais negativas estudos em participantes saudáveis, os autores dão a impressão a depleção de triptofano não tem efeito. Os autores também omitem vários estudos incluídos em 2 meta-análises [7, 8] das concentrações circulantes de triptofano, que diretamente influenciam a síntese central de serotonina. Isso é muito mais relevante para Função da serotonina no SNC do que os níveis de serotonina e 5-HIAA no corpo fluidos, que são abordados na revisão. L-triptofano plasma concentrações mostram, após o ajuste para viés de publicação, significativa diminuição em pessoas com MDD (Hedge’s g = −0,45, ICs de 95%, −0,66 a −0,23), com um tamanho de efeito grande de g = −0,84 (ICs de 95% −1,27 a −0,4) em pessoas não medicadas [7]. Além disso, usando as ferramentas personalizadas dos autores critérios de certeza, isso presumivelmente pontuaria muito bem, dado que cumpre a maioria dos critérios, exceto a pré-especificação do resultado medidas. Os autores estavam cientes dessa metanálise, pois afirmam que o excluíram da seção sobre serotonina nos fluidos corporais.
INTERPRETAÇÃO SIMPLÍSTICA (MIS) DA IMAGEM MOLECULAR EVIDÊNCIA
Os autores deturpam e interpretam mal a imagem molecular dados sobre o receptor 5-HT1A e o transportador de serotonina proteína (SERT). Eles citam uma metanálise envolvendo 10 estudos do receptor 5-HT1A [9], a maioria dos quais usou BPND, um resultado medida da disponibilidade do receptor que não requer entrada arterial, que assume que existe uma “região de referência” sem ligação específica em MDD e controles; [10] além disso, 5 estudos incluíram pessoas com transtorno bipolar ou depressão pós-parto. Os autores também fazer a interpretação simplista de que a vinculação reduzida sugerem aumento da 5-HT sináptica. No entanto, a diminuição da ligação pode ser o resultado de vários fatores, incluindo diminuição do receptor densidade ou afinidade. Os autores afirmam, “receptores 5HT1A, conhecidos como autorreceptores”, assumindo erroneamente que os receptores 5HT1A são auto-receptores exclusivamente pré-sinápticos. A maioria é pós-sináptica 5-HT1A heterorreceptores. Disponibilidade diminuída de 5-HT1A pós-sináptico receptores na depressão não medicada seria consistente com neurotransmissão 5-HT diminuída. Embora a maioria dos estudos relate menores Ligação de 5-HT1A, ligação mais alta é vista se um mais sofisticado medida de resultado com entrada arterial é usada, e ligação mais baixa observado quando a abordagem da região de referência adotada na maioria dos estudos é usado. Este é um achado replicado em pessoas livres de antidepressivos por um período de anos [10]. Nada dessa complexidade é reconhecido na revisão.
UMA ABORDAGEM INCERTA PARA SERT BINDING
Os autores concluem, ao avaliar três revisões da vinculação do SERT, que as “áreas em que os efeitos foram detectados não foram consistente”. No entanto, achados em várias regiões do cérebro são consistentes, com reduções SERT relatadas em pessoas com MDD em todos os comentários. Isso é visto na Tabela 1 na revisão atual. Uma revisão eles descrevem como uma meta-análise (e incluída duas vezes, para 5HT!1A e estudos SERT) aparece apenas para agrupar valores e todas as revisões analisaram diferentes regiões do cérebro. Esta pergunta teria sido legitimamente respondida por uma revisão guarda-chuva convencional, onde estudos incluídos são extraídos e meta-analisados. Além disso, a pontuação GRADE modificada parece pouco clara – em uma revisão [11], uso de antidepressivos foi uma exclusão no contexto de um efeito positivo resultado, embora com pontuação 0. O viés de publicação é relatado como um teste estatística, embora novamente com pontuação 0. Os autores fazem outra simplificação, assumindo que a ligação SERT inferior está associada a 5-HT sináptica superior. A referência citada apresenta outros modelos, incluindo ligação SERT inferior associada a 5-HT inferior [12]. Estudos in vivo falharam em mostrar uma relação entre SERT e serotonina endógena [11, 13], e a relação entre a diminuição de SERT e MDD pode ser explicada por meio de mecanismos como diminuição da expressão de SERT em neurônios e/ou diminuição da densidade de neurônios serotoninérgicos [11]. Os autores’ explicação é que o SERT reduzido em meta-análises se deve a tratamento antidepressivo, mas parecem desconhecer as reduções relatados em populações virgens de drogas [14]. Eles também parecem ter perdeu o fato de que 149 de 364 pessoas em uma das metanálises citadas eram virgens de tratamento [15] e, portanto, sua conclusão de que esses achados meta-analíticos foram devidos a antidepressivos é difícil de seguir. Ao comentar sobre a literatura de imagens moleculares e suas interpretação, vale a pena observar estudos individuais, incluindo um PET estudo que sugeriu diminuição da síntese de serotonina em pessoas sem medicação com TDM em comparação com controles [16], e um recente [11C] Cimbi-36 PET estudo de liberação de serotonina com anfetamina desafio [17], que sugeriu redução da capacidade de liberação de serotonina em 17 pessoas livres de antidepressivos com um episódio depressivo maior, em comparação com os controles. Embora este último estudo não estivesse disponível para os pesquisadores originais para incluir, enfatiza que reduzir pesquisa nesta área é prematura. Além disso, quase todos os antidepressivos eficazes têm um efeito no sistema 5-HT (incluindo cetamina, em modelos pré-clínicos [18], e o agonismo de 5-HT continua sendo um dos principais mecanismos para as qualidades antidepressivas dos psicodélicos.
CONCLUSÃO
Resumindo, a metodologia é inconsistente com um guarda-chuva revisão, com viés substancial criado pela qualidade escolhida pelos critérios dos autores, relatórios seletivos e interpretação dos resultados. Há uma subestimação das complexidades da neurociência e neuro psicofarmacologia e, portanto, é impossível para o leitor para tirar conclusões válidas ou confiáveis. Uma conclusão mais precisa e construtiva seria que a depleção de triptofano e a diminuição do triptofano plasmático na depressão indicam um papel para o 5-HT naqueles vulneráveis ou que sofrem de depressão, e que a imagem molecular sugere que o sistema é perturbado. A eficácia comprovada dos ISRSs em uma proporção de pessoas com depressão dá credibilidade a esta posição.
REFERENCES
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