1. Introdução

            No artigo anterior, publicado na POLB de junho/2013 e dando seguimento ao tema proposto, foram abordados assuntos relacionados ao lançamento de outros agentes antidepressivos, de mostrar a influência do DSM-III sobre os diagnósticos, novos receptores, a questão placebo, a retirada de fármacos sem notificação aos médicos e interações medicamentosas ou com substâncias. ¹

            A presente comunicação dará continuidade aos objetivos do tema procurando alertar – de forma mais específica – sobre as precauções concernentes ao uso de antidepressivos já existentes no mercado e outros que ainda virão ou que estejam programados a serem lançados. Além disso, o artigo preocupou-se em registrar o significado da depressão na clínica médica, seu impacto nas doenças, tanto como promotora tanto quanto como decorrência.  

            Com o preenchimento desses pressupostos, encerra-se, aqui, essa temática, esperando ter contribuído à divulgação atualizada para seu conhecimento.    

            2. Precauções.          

            Mesmo que a aceitação de uso por parte dos pacientes seja maior em tratamentos prolongados com os ISRS e ISRN em relação aos ADTs, isso não quer dizer que sejam inócuos ou que não promovam efeitos colaterais de importância. Entre os seus paraefeitos, hoje mais conhecidos ou frequentes, estão incluídas as náuseas, disfunção sexual, aumento da ansiedade nos primeiros dias de uso, alterações no sono e no metabolismo, com incremento do apetite e consequente aumento de peso. ^2,3 

            Além desses paraefeitos mais evidentes, outros efeitos adversos cada vez mais são constatados no uso clínico, com repercussões cognitivas, notadamente pelo aumento do risco de comprometimento do desempenho dos pacientes na realização das atividades diárias. ⁴ Recentes pesquisas também apontam – embora ainda não devidamente confirmadas de maneira mais ampla – que o consumo em longo prazo dos antidepressivos ISRS e ISRN pode promover aumento da gordura abdominal e consequente possibilidade de surgimento do diabetes, ^5,6 piorar a tendência à osteoporose, ^7,8 especialmente em mulheres e idosos, promover sangramento gastrointestinal alto quando usados com antiinflamatórios não-esteróides e atenuada com emprego de agentes ácido-inibidores, ⁹ aumento do risco de morte súbita, acidentes vasculares hemorrágicos em mulheres depois da menopausa ¹⁰ e problemas aos recém-nascidos em mães que fizeram o uso de antidepressivos durante a gravidez, incluindo defeitos septais cardíacos, ^11,12 situações clínicas que necessitam da atenção dos médicos por ocasião de sua prescrição e consequente monitoramento sobre sua evolução.

Constatações preocupantes, anunciadas há pouco pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, alertam para o uso de compostos da varenicline (Champix, Pfizer), aprovada em 2006, e a bupropiona (Zyban, GlaxoSmithKline; Zetron, Libbs; Wellbutrin, Glaxo SmithKline; Bup, Eurofarma)  aprovada em 1997, em pacientes que desejam abandonar o vício do cigarro de nicotina. Segundo dados clínicos bem comprovados, pacientes nessas condições, sem nunca terem apresentado manifestações psicopatológicas, podem desenvolver sérios eventos em sua saúde mental, com sintomas que incluem alterações no comportamento, hostilidade, agitação, humor depressivo, ideação e tentativas de suicídio. De acordo com os registros, fica bem delineado que essas mudanças comportamentais não fazem parte dos fenômenos de abstinência da nicotina. ¹³

De acordo com levantamento realizado sobre essas substâncias desde sua aprovação, a varenicline esteve associada com 98 suicídios e 188 tentativas. Por seu turno, a bupropiona foi associada a 14 suicídios e 17 tentativas. ^Ibid Estas evidências clínicas estão a mostrar a cautela que médicos de uma forma geral devem tomar quando prescrevem esses compostos aos dependentes de nicotina/fumo.         

É importante assinalar que doses subclínicas, eventualmente prescritas por clínicos, não atingem os objetivos propostos na suspeita de comprometimento depressivo em queixas somáticas. Embora essas doses possam minimizar os efeitos adversos, elas não são capazes de promover reversão dos sintomas depressivos.    

            Poderosas situações vivenciadas pela atividade prática psiquiátrica promoveram também mudanças importantes. A interconsulta psiquiátrica envolveu-se com a clínica médica de um modo geral em enfermarias de hospitais gerais. Como resultado, foi percebido que um número significativo de pacientes hospitalizados sofria de depressão e de ansiedade resultantes de suas situações clínicas. Assim, o horizonte da psiquiatria extrapolou seus muros, antes apenas envolvido com os pacientes da especialidade.  

            De igual forma, inúmeros relatos de pesquisas identificaram que a depressão nos últimos anos aparecia de forma frequente em consultas ambulatoriais de quaisquer especialidades. Como esses pacientes já fazem uso de medicações pertinentes aos seus quadros clínicos, o emprego de antidepressivos concomitante pode determinar interações medicamentosas danosas ou prejudiciais a eles. Em razão desse fato, faz-se necessário escolher qual o antidepressivo mais adequado a ser administrado para cada tipo de patologia coexistente em determinado paciente. ^14,15

Tão expressiva foi essa constatação que a depressão passou a ser considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das mais prevalentes em termos de morbidade e mortalidade. Como essa organização mundial passou a entender a qualidade de vida como um dos pressupostos essenciais na existência humana, também essa patologia granjeou patamares elevados em razão de seus efeitos incapacitantes. ¹⁶ As estatísticas sobre a depressão impressionam: os dados da OMS (2005) apontam que em torno de 121 milhões de pessoas no mundo padecem desse transtorno. De acordo com a Federação Mundial da Saúde, de 2006, as cifras alcançam o número de 340 milhões. Só no Brasil 17 milhões de pessoas têm depressão, sendo as mulheres as mais atingidas. ¹⁷

A incidência de depressão concomitante com doenças clínicas varia entre 10 a 40%. Pacientes com transtornos depressivos, comparados com a população em geral, com maior frequência padecem de transtornos cardiovasculares e cerebrovasculares, diabetes, síndrome do intestino irritável e alguns tipos de tumores. ¹⁸ Por exemplo, a insuficiência cardíaca (IC), uma síndrome que cursa com alta morbidade e mortalidade, sofre influência elevada da depressão, um marcador de quadros mais intensos dessa síndrome e um preditor de rehospitalização. De acordo com dados existentes, o paciente que é tratado para a depressão apresenta maior sobrevida e adere mais ao tratamento da IC. ¹⁹  

Por outro lado, os paraefeitos das medicações psiquiátricas podem aparecer sob formas muito semelhantes àquelas que se evidenciam como doenças físicas. Os paraefeitos que surgem durante o tratamento de transtornos depressivos, por exemplo, manifestações cardiovasculares, gastrointestinais e dos movimentos podem provocar certos problemas diagnósticos no tocante a sua origem (doença somática ou efeitos adversos). ¹⁸        

            A depressão está constantemente associada a situações de risco à saúde ou ameaças ao ser (viver), como por ocasião do diagnóstico de um câncer ou de SIDA, assim como em outras situações nas quais essas ameaças à integridade estejam presentes.  ^20,21,22  O sentimento de vulnerabilidade surge de maneira insidiosa, os questionamentos sobre a própria existência, seu lugar na sociedade e no seio familiar promovem ideações devastadoras que são capazes de desorganizar o mundo das pessoas comprometidas. Com frequência, “os pacientes na fase pré-diagnóstica enfrentam temores de dor, desfiguramento, isolamento e morte (...). A fase de tratamento é permeada de dor cirúrgica, morte ou perda de controle e vulnerabilidade, além de luto por perdas parciais como seio, útero, braço, queda de cabelo (...). Há temores de abandono, da perda da dignidade corporal, da dor e das expectativas de vida não realizadas”. ²⁰   

            Outro dado a ser considerado, de forma a mostrar a grandeza do que é aqui exposto, diz respeito ao fato de que os medicamentos antidepressivos passaram a ser empregados pelos psiquiatras, de forma preponderante, nos distúrbios de ansiedade, o que evidencia o relevo e a importância do conhecimento de seus efeitos e paraefeitos. Os dois sintomas mais comuns na prática psiquiátrica clínica – a depressão e a ansiedade – recebem hoje o mesmo tratamento medicamentoso, depois de anos da prevalência de compostos benzodiazepínicos (antes chamados de ansiolíticos) para o tratamento da ansiedade.  ^23,24,25   

            Á guisa de questionamento é necessário que se assinale um alerta importante: caso os antidepressivos atuais fossem realmente destinados a interagir com receptores específicos determinantes dos quadros depressivos, por qual razão eles agem igualmente nos transtornos de ansiedade? O conceito de comorbidade reabre o velho dilema entre ansiedade e depressão, sem explicá-lo sob um ponto de vista psicopatológico. Com isso, as classificações diagnósticas mais recentes ficam abaladas em seus critérios, os mesmos que favoreceram o surgimento de substâncias “específicas” de tratamento.

            Verifica-se, portanto, que aquilo que chamamos de “antidepressivos” na verdade são substâncias que possuem atuação mais ampla, bem além dos receptores ou sistemas hoje propalados. Conhecendo a história de seu lançamento, através da imipramina em 1956, percebe-se como esses medicamentos já ultrapassaram o limite de uma teoria que os fundamentou. Agora, passados mais de cinquenta anos, novamente se mostram clinicamente mais producentes, vencendo novas barreiras entendidas por nós psiquiatras como verdades bem estabelecidas.  É bem possível que, daqui a alguns anos, assim como ocorreu com os “ansiolíticos”, essas substâncias venham a ser chamadas por outros nomes, dado a limitação ou impropriedade atual de sua denominação.         

            A especificidade propalada deve ser colocada em cheque de maneira que médicos clínicos consigam perceber sua dimensão, não caindo no lugar comum de aceitar simplesmente aquilo que é divulgado pela mídia farmacêutica e reforçada pelas classificações psiquiátricas atuais.  

            Outra constatação verificada pela pesquisa é que os psiquiatras passaram a prescrever, com frequência, mais de um tipo de antidepressivo para uma mesma pessoa, sem a devida avaliação ou conhecimento sobre sua interação. A síndrome serotoninérgica resultante tem promovido efeitos tóxicos significativos. ^26,27,28,29 No ano de 2004, no Canadá, 8.187 pessoas foram atendidas em serviços de saúde (hospitais ou em emergências) com a síndrome, sendo que, dessas, 103 vieram a falecer. ²⁶ Além disso, interações com outros fármacos utilizados na clínica médica em geral também podem propiciar essa síndrome. No sentido de alertar a classe médica para essa grave associação, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos promoveu uma revisão sobre a interação de drogas capazes de aumentar o risco da síndrome em pacientes recebendo terapia antidepressiva, incluindo, como exemplo, o uso dos ISRSs ou ISRNs e triptanos (naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano), amplamente usados em pessoas com enxaqueca. ^{30,31,32,33,34}    

            O problema das interações medicamentosas já havia sido detectado anteriormente. A partir do ano de 1997 surgiram as primeiras guias sobre as doses, monitoração e interações dos psicotrópicos entre si e com outras substâncias empregadas na clínica médica. Nesse ano, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos lançou o chamado Livro Negro, delineando os parâmetros a serem utilizados e referendados nessas situações referentes aos medicamentos conhecidos até a época de sua publicação. ²¹ Dois anos depois, em 1999, a guia sofreu uma atualização considerando novos fármacos introduzidos no mercado. ¹⁴

            Um pouco depois foi lançada também uma guia sobre dosificação e monitoramento de substâncias psicotrópicas destinadas ao uso em população geriátrica. Esta guia considerou os progressos desenvolvidos na neuropsicofarmacologia e teve por objetivo alcançar uma melhor qualidade de vida dos pacientes com transtornos neuropsiquiátricos. ³⁵

            A predição de interações significativas entre as drogas na clínica sempre se constituíram num desafio e essas guias foram os primeiros passos nesse sentido. Com os avanços obtidos, a FDA, em 2004, publicou na WEB um estudo bastante complexo com recomendações sobre as interações entre as drogas, considerando especialmente os conhecimentos baseados na CYP e no transporte de proteínas. ³⁶   

            Recentemente, em artigo publicado na Revista Brasileira de Psiquiatria, houve uma atualização das “Diretrizes” da Associação Médica Brasileira (AMB) para o tratamento da depressão. A AMB buscou desenvolver guias para diagnóstico e tratamento das doenças mais comuns, incorporando novas evidências e recomendações. O artigo é de autoria de um número expressivo de psiquiatras brasileiros e o trabalho foi baseado a partir de novas diretrizes internacionais publicadas a partir de 2003.³⁷          

            As substâncias envolvidas, em suas interações, abarcam a medicina em sua totalidade clínica. Trata-se de um universo de complexa assimilação, pois além do emprego de psicotrópicos associados na prática psiquiátrica há abundantes situações verificadas quando os antidepressivos necessitam ser prescritos juntamente com drogas utilizadas em outras especialidades. Dago exemplifica essa situação: “No complexo tratamento de pacientes com muitas doenças comórbidas que requerem o uso de medicamentos concomitantes, a seleção de um ótimo antidepressivo (isto é, de baixo risco de efeitos adversos e/ou de interações farmacocinéticas) para um paciente individual é uma situação crítica visando uma recuperação positiva em longo prazo”. ³⁸    

            As interações medicamentosas dependem, por sua vez, de inúmeras variáveis, fato que torna muito difícil prever, antecipadamente, o que poderá ocorrer quando mais de um medicamento é prescrito para uma mesma pessoa, mesmo que tenhamos padrões ou guias que nos indiquem as melhores escolhas. Elas nos ajudam como substrato, porém o discernimento clínico sempre será necessário caso a caso.

            O uso dos antidepressivos, inicialmente empregados como auxiliares em tratamentos psicoterápicos de pacientes com depressão vital ou endógena, ganhou novos contornos no decorrer dos tempos desde então. O campo de sua atuação foi muito ampliado, necessitando hoje de frequente aprimoramento por parte dos médicos para que possam acompanhar os desafios desencadeados a cada descoberta de seus efeitos, paraefeitos e interações com outros medicamentos e ainda de novos receptores responsáveis por sua metabolização no organismo. 

Ao conceber que substâncias químicas especiais poderiam ser descobertas para o tratamento de determinadas situações clínicas, mais uma vez se comprova a genialidade de Sigmund Freud.

A refratariedade de pacientes deprimidos ao emprego de antidepressivos, numa proporção avaliada em torno de 30%, vem recebendo cada vez atenção maior por parte de pesquisadores e indústria farmacêutica. Exemplos dessa atenção tornam-se evidentes quando se observa que pesquisas sobre a farmacogenética estão abrindo novos conhecimentos a respeito da metabolização das drogas. ^39,40 Ao mesmo tempo, recentes pesquisas com biomarcadores neurofisiológicos na determinação da efetividade dos medicamentos antidepressivos já estão a demonstrar evidências não menos importantes. ⁴¹

Artigo publicado no British Journal of Psychiatry, de abril de 2009, recebeu o prêmio de melhor artigo do ano nessa importante revista psiquiátrica inglesa. Seu autor foi o Dr. Mario Juruena, brasileiro, gaúcho, que vinha pesquisando a sensibilidade dos receptores de glicocorticóides focadas nas disfunções hormonais dos subtipos depressivos. Sua preocupação maior foi em relação aos pacientes resistentes aos tratamentos. Segundo o resultado de seus estudos, utilizando um teste de supressão da prednisolona, a partir da avaliação da integridade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), foi possível classificar quem era responsivo ao tratamento e quem era resistente. Com isso, nas palavras do pesquisador, “...nossos resultados sugerem que o teste de supressão do eixo HPA com a prednisolona tem fator preditor de resposta e relação com a evolução de sintomas psicopatológicos”. ⁴²

Por sua vez, a indústria farmacêutica está lançando um fármaco para o tratamento agudo da depressão resistente, indicado para padecentes que não responderam a diferentes antidepressivos. O fármaco é composto pela composição da olanzapina com a fluoxetina do laboratório Eli Lilly, foi aprovado recentemente pelo FDA e já se encontra disponível no mercado americano com o nome de Symbyax. ^43,44 É bom lembrar, antes que esse composto chegue a ser comercializado no Brasil, que tais associações de drogas num único produto não são desejáveis, pois caso ocorrer uma reação adversa ou paraefeito desagradável não se saberá qual droga foi determinante.

Avanços estão acontecendo e nós, médicos, devemos acompanhá-los em benefício dos pacientes e da própria medicina, porém sempre com discernimento sobre tais progressos.           

            3. Referências

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*Parte 3 (Final) – extrato de estudo sobre antidepressivos. O texto, em sua íntegra, poderá ser encontrado no livro “O uso de antidepressivos na Clínica Médica” em seu Capítulo 1. Porto Alegre: Sulina, 2011, 404p., Coordenado por Crespo de Souza, CA.  

**Doutor em Psiquiatria pela UFRJ.

Endereço p/ correspondência: [email protected]