Volume 22 - Novembro de 2017
Editores: Giovanni Torello e Walmor J. Piccinini

Janeiro de 2009 - Vol.14 - Nº 1

Farmacoterapia

BREVÍSSIMA - e segunda - NOTÍCIA SOBRE MUDANÇA DE TENDÊNCIA NA PRESCRIÇÃO DE PSICOTRÓPICOS PARA TRATAMENTO DE TRANSTORNOS DE ANSIEDADE.

J.Romildo Bueno

         Conforme prometido, continuamos a investigar o mistério que cerca a incrível mudança observada nas tendências de prescrição de medicamentos  psicotrópicos utilizados no tratamento dos transtornos de ansiedade: como se alterou o padrão  de prescrição de benzodiazepínicos para o de inibidores seletivos de recaptura de serotonina ou os que, além dessa também inibem a recaptura de noradrenalina, conhecidos como ‘ inibidores duais de recaptura’.

         O diabo pode ou não vestir roupas de grife, mas com certeza o gênio malígno está no início de muitas coisas... e para afastar o gênio mencionado por Descartes, recorreremos ao método no correr da exposição.

         Tudo começou com um livro publicado em 1978 e que trata do uso correto, do uso excessivo, do uso indevido e do abuso de benzodiazepínicos.          

         A publicação de Marks (1978) apresenta dados curiosos: após um apanhado geral sobre o problema de dependências às drogas, concentra-se na questão da “dependência aos benzodiazepínicos” e no significado dessa ocorrência “dentro da comunidade”.

         Este escopo tão amplo é que nos permite comentar o quão danosas podem ser as afirmativas de “verdades” órfãs de método, como veremos em momento oportuno.

         O autor descarta o conceito de  “addiction” e afirma ser preferível o uso do termo dependência que implica na ‘interação de organismos vivos com substâncias que conduzem ao seu uso compulsivo’. Não há problemas com o emprego desta ou daquela concepção, desde que os aspectos substantivos sejam previamente definidos.

         A seguir destaca haver ‘um continuum de atividades prazerosas não produtivas não das quais os humanos podem se tornar dependentes em graus variáveis. Essas (atividades) podem ser incluídas no termo geral “psicotrópicas”... as substâncias (drugs) (psicoativas)... constituem apenas um dos grupos dos (comportamentos) “psicotrópicos”...’ ( os parênteses e os grifos são nossos)

          A proposta de Marks apresenta uma inovação: podemos nos tornar dependentes de comportamentos e não apenas de drogas. Assim, além da substância utilizada,  os comportamentos repetitivos e aparentemente desprovidos de significado que cercam seu uso são também “viciadores”... Esse conceito pode confundir-se com o que em nossos dias denomina-se transtorno do impulso e que engloba a “fúria comprista”, o jogo patológico, a bulimia, a anorexia nervosa, o comer compulsivo, as dependências às substâncias psicoativas e, genericamente, as “compulsões”

         Quando a variável comportamento é dominante nas classificações de transtornos, confusões e superposições são inevitáveis e previsíveis pelo método...

         Bueno(1972), em antiga revisão, descreve o que denominou curto-circuito na obtenção de prazer como denominador comum das dependências: ratos que se auto-dispensam choques elétricos de pequena intensidade em centro do prazer morrem de caquexia mas não procuram alimentação, as formigas-amarelas - lasus flavus – tornam-se dependentes de uma substância secretada pelo besouro vermelho –claviceps purpurea – e o tratam como ‘apis regina’ em suas colônias alimentando-o fartamente para que o secretado âmbar nunca falte...

         Desta forma, Marks ao tomar como parâmetros o grau de aceitação social e a dependência às ‘drogas pesadas’ como expressão máxima do comportamento desviante, descreve graus ascendentes de dependência: compulsão para ‘solucionar palavras cruzadas’,  ‘por exercícios físicos ou para assistir a esportes’, ‘por sexo’, ‘ por usar de maconha’, ‘pelo jogo’, ‘para fumar’ ‘pelo álcool’;  culminando com o uso de “alucinógenos” e de “narcóticos”.

         Dada a amplidão do conceito utilizado por Marks, torna-se muito difícil o estabelecimento de padrões para classificar-se o risco de dependência a um determinado grupo de substâncias com uso terapêutico, uma vez que os medicamentos além de sua utilização clínica, podem ser tomados em excesso por deliberação do paciente, são repetidamente usados de forma incorreta, fora de suas indicações clínicas, além de serem freqüentemente abusados isto é, empregados fora do contexto médico.

         Essa seqüência de possibilidades é conhecida desde que os hominídeos começaram a domesticar as plantas para transformá-las em comida... acabaram topando com a atropa belladona e descobriram o “maior barato”!

         Civilizações antigas, e não primitivas..., fizeram, e ainda fazem uso de alucinógenos de forma ritualística sem enfrentarem nem um problema de dependência: o ritual religioso, shamanístico, com suas características de expiação e de exorcismo, não é uma forma de obtenção de prazer!

         As coisas começam a se complicar quando se descobriu que a papoula não era apenas uma flor...

         Essa observação provocou até uma guerra, a do ópio, e que convenceu a China a abrir seus portos,  muito antes da visita de Nixon ou da ascensão de Deng Xao Pin...

         Os “fumadouros de ópio” proliferaram em todos os quadrantes...

         Desde então, um sem número de substâncias psicoativas, além do ópio e de seus derivados naturais, semi-sintéticos e sintéticos, revelaram-se altamente ‘viciadoras’: paraldeído, cloral hidratado, cocaína, barbituratos, anfetamínicos (MDMA), quinazolônicos(metaqualona), carbamatos (meprobamato), benzodiazepínicos, talidomida, metabenzazocínicos etc

           A justificativa mais utilizada para a utilização “recreativa” ou compulsiva, abusiva  dessas substâncias é a vontade - um ato volitivo - de ‘expandir a mente’, daí o nome substâncias psicodélicas ou a ‘necessidade’ - de novo um ato de volição - de “escapar do stress”...

Em jovens menciona-se ainda a necessidade de pertencer a um grupo, de uma ‘identidade grupal’ que compense a anomia individual.

Os benzodiazepínicos encaixam-se como solução para algumas condições que abundam nos grandes aglomerados humanos: redução da ansiedade, do stress, atividade ‘relaxadora’, regulação do sono e uma ‘sensação de bem-estar’. Conseqüentemente, seu potencial de abuso deve ser bastante elevado: isso é o que Marks  denomina de ‘significado da dependência aos benzodiazepínicos dentro da comunidade’.

Entretanto, em condições de emprego clínico, ao tentar provar a hipótese, mesmo usando um complexo cálculo de probabilidades a partir do número de prescrições/mês os resultados não são muito animadores: “dependência aos benzodiazepínicos raramente ocorre em condições de emprego clínico e mesmo assim apenas após uso prolongado e utilizando-se doses acima das usuais”... “os benzodiazepínicos são ocasionalmente ‘abusados’ dentro do ‘cenário de drogas’ geralmente como o componente sedativo do abuso de múltiplas drogas”. 

Quando se recorre às experiências animais o quadro não se altera: os benzodiazepínicos exibem mínima atividade na produção de dependência química tanto em ratos como em macacos, mesmo quando se usam doses  até 1000 vezes maiores que as empregadas clinicamente (Findley, Robinson & Peregrino, 1972; Yanagita & Takahashi, 1973).

Hollister e cols. (1961,1973) administraram doses de 100 a 600 mg/dia de clordiazepóxido a 37 pacientes psicóticos hospitalizados e por períodos variando entre 1 e 7 meses; em 11 deles a administração da substância foi abruptamente suspensa e substituída por placebo, independente da dose utilizada. Dez destes pacientes apresentaram sintomas subjetivos e alguns sinais comparáveis aos observados em síndromes de abstinência, como: depressão, agravamento do quadro psicótico, insônia, agitação psicomotora, anorexia, tremores e em três deles ocorreram convulsões do tipo grande-mal epiléptico.

Apesar de ser o trabalho citado exaustivamente como prova de dependência clínica aos benzodiazepínicos, é o próprio Hollister que o critica: ‘...Embora tivesse demonstrado muitos anos atrás que poderia ocorrer dependência física ao clordiazepóxido, foi geralmente negligenciado...  (o fato)...  que se utilizaram doses extremamente elevadas e prolongada duração do tratamento para a produção desses sinais... através dos anos tem sido difícil encontrar-se casos bem documentados de reações de abstinência  associadas ao emprego clínico  dos benzodiazepínicos... pode se virtualmente contar nos dedos casos clínicos comprovados... (de dependência)... nos últimos quinze anos...’

Os relatos e estudos clínicos mais comuns foram realizados em pacientes dependentes de álcool, de barbituratos ou outras substâncias psicoativas e onde os benzodiazepínicos entram como medicamento substitutivo: nessas condições o seu abuso segue o mesmo padrão que o das outras substâncias.

Desta forma, Krispin-Exner & Demel (1975) sumarizam: ... é menos provável que os benzodiazepínicos produzam dependência que outros sedativos e hipnóticos...’

Nos últimos vinte e cinco anos, o abuso de benzodiazepínicos principalmente em casos de polifarmácia ou de politóxicofilia foi amplamente demonstrado. O abuso mais comum é observado em alcoólatras com repetidos casos de amnésia e de alterações na memória recente.

Alguns benzodiazepínicos de ação rápida ou ultra rápida são utilizados em indução anestésica ou em procedimentos invasivos de curta duração justamente em função desses efeitos amnésticos.

Por outro lado, antidepressivos de uso corrente - inibidores de recaptura de neurotransmissores - também induzem déficits mnêmicos. (Cortese, Mattos & Bueno, 1998)

Nesse contexto, não se pode deixar de concordar com Marks  em sua análise sobre o ‘significado do uso de benzodiazepínicos dentro da comunidade’, apesar de se reconhecer o baixo potencial dessas substâncias desenvolverem dependência quando utilizadas em condições clínicas corretas.

Entretanto, o uso indiscriminado e por tempo prolongado de benozidazepínicos, a exemplo do que ocorre com outras sustâncias que atuam no sistema nervoso central, revelou outro aspecto além do potencial de abuso: a extrema dificuldade em se interromper o tratamento ou seu uso indevido, fora de um contexto clínico especializado.

Neste ponto os ansiolíticos benzodiazepínicos  se aproximam dos antidepressivos que inibem seletivamente a recaptura de um  ou mais neuromoduladores  e desenvolvem o se convencionou chamar de ‘síndrome de descontinuação’ isto é de abstinência, quando seu emprego por tempo prolongado é interrompido bruscamente...

Alias, Kaplan & Sadock (1994) afirmam textualmente que benzodiazepínicos causam síndrome de descontinuação.    

Após tão alentadas achegas, voltamos ao ponto principal: como e por que os transtornos de ansiedade são hoje em dia tratados preferencialmente por antidepressivos que inibem a recaptura de serotonina e os conhecidos como “duais”?

É afirmação repetida que o emprego clínico de antidepressivos inibidores da recaptura de neurotransmissores é seguido de ação ansiolítica, observando-se remissão total dos sintomas sem os efeitos indesejáveis dos benzodiazepínicos e que isso é particularmente verdade quando a venlafaxina é a substância empregada (Thase, 2006, Stahl, 2007)

E, aqui, neste exato ponto do discurso esbarramos no método...

Do final da década de 50 até o início da de 80 do século findo houve uma reviravolta nos métodos de pesquisa empregados em psiquiatria: saímos de estudos naturalísticos descritivos ou qualitatitvos para a complexidade dos estudos quantitativos duplo-cegos randomizados, controlados por placebo, de braço simples ou braço duplo, com ou sem crossing over, de sobrevivência; passaram a fazer parte das sofisticadas análises estatísticas a “intenção para se tratar” (intention to treat) e a famigerada LOCF -‘last observation carried forward’- que é um eufemismo para abandono do tratamento por causa desconhecida, sumiço do paciente...

E todos esses esforços com o objetivo único de se produzirem convincentes metanálises, que “embasam as evidências”!

Assim, as análises estatísticas tornaram-se instrumentos altamente sofisticados, exigindo projetos elaborados e com números bem determinados de pacientes observados e, ao mesmo tempo, os critérios de inclusão e de exclusão desenvolveram-se como apêndices cativos de sistemas taxonômicos ateóricos.

Aparentemente, não se podem comparar as pesquisas feitas segundo métodos tão diversos e critérios redefinidos de acordo com outras exigências.

 Festina lente, ‘aparências’ podem encobrir hipóteses que carecem confirmação...

           O objetivo da pesquisa não se modificou: procurar comprovar ou não uma determinada hipótese.

         Isso gera uma pergunta: deve o autor ter alguma expectativa quanto ao resultado de seu trabalho?

         A resposta pode parecer fácil, mas não o é: estar prenhe de expectativas já não representa uma tendência (‘bias’)?

         Será possível embrenhar-se em um cipoal de experiências com a ingenuidade de anjos barrocos ou a beatitude dos inocentes?

Facílis descensus Averni...Sed revocare gradum superasque evadére ad auras, Hoc opus, hic lavor est. (Virgílio, Eneida) e que em tradução de pé quebrado seria: “É fácil a descida do inferno... mas voltar atrás e sair aos ares de cima, eis o busílis, eis o lavor;

         Eis o “lavor”: o apego afetivo do autor à sua hipótese, à perfeição de sua criação faz com que poucos tenham a coragem de jogar no lixo uma hipótese que não resistiu ao teste de falseamento e é conseqüentemente parcial ou totalmente incorreta...

E quando o pesquisador não colaborou na elaboração da hipótese, ela já veio pronta como pizza de entrega rápida?

Em tal situação, tão comum nos ditos estudos multicêntricos, o chamado pesquisador está em maus lençóis e deve manter contato direto com o coordenador, dispensando os conspícuos monitores e realmente acreditar que o coordenador sabe de tudo...

A outra saída é conhecer bem o projeto e expor suas dúvidas antes de iniciá-lo... ou recorrer-se ao método

         Para isso é que existe a hipótese nula: se os resultados apontam em direção diferente do previsto, minha questão inicial não se justifica...

         Há que se refazer a pergunta!

         Vejamos alguns exemplos.

         Delay e Buisson(1952) testaram no Hospital Sant’Ana em Paris, a isoniazida – um tuberculostático sem propriedades inibitórias sobre a monoamino-oxidase (MAO)  – no tratamento de estados de ansiedade e de depressão.

Em 1951, Selikoff e Robitzek  descreveram: “uma sutil estimulação generalizada...os pacientes mostraram vigor renovado e, em verdade, isso ocasionalmente causou problemas disciplinares”, durante estudo com uma nova substância para o tratamento da tuberculose.

Acontece que Selikoff e Robitzek (1952) empregaram a isoniazida e um seu derivado considerado mais tóxico e menos eficaz, a iproniazida, não eram psiquiatras e estavam trabalhando em um sanatório para tuberculosos!!!

A “questão” da pesquisa mudou de foco, de tuberculose para depressão,  Saltzer e Lurie (1953) cunharam o termo antidepressivo,  jogou-se uma hipótese no lixo e criou-se uma nova!... simples, não é?

E, no entanto, a ‘glória’ da descoberta do efeito antidepressivo da iproniazida,   posteriormente identificada por Zeller como inibidor da MAO, coube a N.S.Kline que tão apenas cunhou o termo energizante psíquico para essa substância (Lopez-Muñoz e cols., 2007)

A imipramina foi testada como novo e promissor neuroléptico! Os estudos fracassaram e apenas um reduzido número de pacientes esquizo-afetivos apresentaram modestas melhoras. Usando seus conhecimentos de psicopatologia jaspersiana,  o psicanalista-existencial Kuhn (1958) resolveu formular nova hipótese e testá-la em deprimidos... o resultado é re-conhecido até hoje...

Os benzodiazepínicos foram sintetizados visando atividade antidepressiva e, eventualmente antipsicótica, os primeiros estudos foram realizados em pacientes catatônicos...

Moral da história: quem se auto-denomina “pesquisador” deve pesquisar uma hipótese preferencialmente por ele elaborada e se tal hipótese não resistir à sua refutação NÃO DEVE HESITAR EM JOGÁ-LA NO LIXO!

Em uma das metamorfoses, Ovídio descreve o mito de Pigmalião que ao se apaixonar por sua criatura, ficou tão perturbado que tentou dar vida à Galatea - o mito ainda transita nos ambientes de pesquisa-...

Corolário importante: um pesquisador apenas deve participar de estudos multicêntricos se puder opinar na “feitura da hipótese”...de sua Galatea...

Outra condição de difícil solução: quais são as implicações de determinada pesquisa se os resultados são negativos?

Esse é um problema tinhoso: se por um lado as agências reguladoras exigem pelo menos um trabalho com resultados positivos para liberar o emprego de qualquer substância em dada indicação terapêutica, a Food and Drug Administration - FDA - criou celeuma recente quando da publicidade concernente à indução de suicídio em adolescentes tratados com paroxetina - ao reclamar que,  das pesquisas patrocinadas pela indústria farmacêutica,  apenas se publicavam as  que apresentassem resultados positivos e eram deixadas no limbo as outras cujos resultados resultassem negativos.

Afinal, o que querem as agências reguladoras e as indústrias farmacêuticas? ... a publicação dos resultados negativos de pesquisas ainda que impecavelmente conduzidas, não geram metanálises... e sem o recurso destas,  não há “evidências” e sem provas não há consenso, não se criam gide-lines sem “evidências”!

Mais uma vez, cabe ressaltar o valor inegável de pesquisas ... independentes!  

 O que se observa no presente é que os resultados devem se ajustar às hipóteses...

Absurdo?... nem tanto, da situação Ionesco nem faria uma peça...

Formula-se uma hipótese de pesquisa clínica para avaliar supostos efeitos terapêuticos de nova (ou velha...) substância medicamentosa; o primeiro passo é diferençá-la do efeito placebo... primeira complicação: tal efeito placebo costuma desaparecer ao final de oito a doze semanas e o projeto de pesquisa prevê duração de seis a oitos semanas... um verdadeiro ardil 22 (Catch 22- Joseph Heller...)

Cria-se uma hipótese ad-hoc nessa segunda etapa: compara-se a substância em tela não apenas com placebo, mas com outro medicamento de comprovada eficácia: à medida que o efeito placebo desaparece, esses pacientes são ‘cegamente re-randomizados’ e passam a receber a substância em teste ou a outra de eficácia comprovada e o estudo pode durar de 12 a 26 semanas, ao final das quais se comparam as eficácias dos tratamentos feitos... e se as respostas não forem conclusivas pode se fazer um outro estudo com dois braços e crossing over ao final de doze semanas... e?!?! qual era mesmo a hipótese original, sem os penduricalhos ad hoc?

De ‘remendo’ em ‘remendo’ perde-se de vista o horizonte e...

E como foram provadas a eficácia e a eficiência do medicamento comparador?... claro que pelo mesmo processo ora utilizado!

Enfim, on cherche des évidences!!! …”às favas todos os escrúpulos do método...” (desculpas pela paráfrase...)

Após essa pausa no oásis do método, de volta problema original: o que modificou a tendência na psicofarmacoterapia dos estados ansiosos?

Em verdade, em verdade se diz: não se sabe!

Não existe nem um estudo duplo cego de comparação direta (head to head) que aponte serem os antidepressivos atuais mais eficazes que os benzodiazepínicos no tratamento dos estados de ansiedade.

Berney e cols.( 2008) procederam meticulosa metanálise a esse respeito e encontraram 23 artigos já antigos onde são relatados estudos abertos comparando as duas classes de substâncias.

Em apenas dois estudos abertos, a sertralina e a paroxetina demonstram ligeira superioridade quando comparados com o alprazolam e o desmetilclorodiazepam ...

Há um artigo de comparação direta entre venlafaxina e diazepam e, de novo, os resultados continuam classificados como comparáveis.(Hacket et alli,, 2003)

A conclusão da metanálise  de Berney et allii. é como se segue: ... “nosso estudo demonstra que a mudança maior no padrão de prescrição dos benzodiazepínicos para os novos antidepressivos nos transtornos de ansiedade ocorreu na ausência de dados comparativos com elevado grau de prova”...

De novo esbarramos no danado do método...

Qual o tipo de ansiedade que foi tratado com um e com outro medicamento?

Em casos de ansiedade aguda, de crise de ansiedade  independente da etiologia, inclusive a novel e recém introduzida categoria transtorno agudo de stress (Acute Stress Disorder),  a comparação não faz sentido: os benzodiazepínicos começam a atuar entre vinte e quarenta minutos enquanto os efeitos dos antidepressivos modernos demandam um período de latência variável entre duas e cinco semanas...

Quais as outras classificações de ansiedade foram utilizadas nos testes comparativos ou não: agorafobia sem pânico, ansiedade secundária a condições clínicas gerais, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo, pânico com ou sem agorafobia, reação protraída ao stress ( post traumatic stress disorder), fobias específicas ou transtornos ansiosos devidos ao abuso de substâncias (psicoativas...)?

Ou os testes se focam nos tipos gerais de ansiedade aguda e de antecipação?

O período de observação cingiu-se à duração normal do quadro clínico ou foi pesquisada a ação preventiva?

Não há nem uma indicação concernente essas preocupações...

Qual a melhor conduta terapêutica: submeter o padecente ao uso prolongado de dado medicamento ou tratar-se apenas as crises quando essas ocorrem?  

Como se pode deduzir, na ausência da pergunta correta e sem se empregar o método adequado, não há “evidência” que resista a dois minutos de questionamento neutro...

E se o objetivo - não declarado – dos estudos diz respeito à possibilidade de farmacodependência?

Os riscos do uso continuado de benzodiazepínicos podem ser seguidos de tolerância e conseqüente aumento progressivo de dose, um pré-requisito para o desenvolvimento de dependência que, conforme visto anteriormente são mínimos.

E no que tange aos efeitos colaterais, também chamados de adversos?

Os benzodiazepínicos listam-se entre os medicamentos mais seguros jamais sintetizados; quando utilizados isoladamente,  mesmo em tentativas de suicídio, sua letalidade é mínima.

E os tão temidos déficits mnêmicos? Ocorrem com o emprego de benzodiazepínicos e de antidepressivos que inibem a recaptura de serotonina e os que além desse neuromodulador inibem também a recaptura de noradrenalina.

Quando falamos de síndrome de descontinuação – abstinência – a situação continua indefinida, há empate entre os dois grupos estudados...

E, entretanto, os antidepressivos inibidores de recaptura de neurotransmissores apresentam algumas peculiaridades: podem alterar a diurese por interferência com o hormônio anti-diurético, alterações hidro-eletrolíticas com hiponatremia aguda, ganho de peso, diminuição ou perda de libido, quadro parkinsonóide e discinesias (principalmente em idosos) e, no momento, o tão propalado aumento do ‘risco de suicídio’, principalmente entre adolescentes.

Esse “risco de suicídio aumentado” já fora anteriormente descrito quando do emprego clínico de inibidores de monoamino-oxidase e de tricíclicos; para os modernos inibidores de recaptura de neuro-hormônios, as primeiras descrições começaram com a fluoxetina por Teicher e cols (1990), mas no momento estão mais centradas na paroxetina: ocorre aumento de riscos ou  há melhora de inibições psicomotoras inerentes à depressão e, se removidas pelo início do efeito terapêutico, possibilitam a tentativa de suicídio? No momento, mais adolescentes são tratados com antidepressivos ou este efeito é específico para essa faixa etária?

Aí está de volta o tormento do método...

O risco de suicídio em pacientes tratados com antidepressivos inibidores de monoamino-oxidase e tricíclicos fazia parte das recomendações que cercavam seu uso, principalmente quando melhorava a psicomotricidade, mas o núcleo doença ainda não fora atingido... Para os mais novos, essa afirmação foi repetida em salas de aula ao redor do mundo, principalmente quando se conhecia melhor uma tal de psicopatologia!

De uma maneira ou d’outra, esperamos ter comprovado - na ausência de estudos que utilizem métodos corretos - não haver provas (“evidências”) que possam sustentar a mudança de padrão de prescrição de benzodiazepínicos para a de antidepressivos ‘modernos’, inibidores de recaptura de um ou mais neuromoduladores,  no correto manuseio clínicos dos transtornos de ansiedade.

QUOD ERAT DEMONSTRANDI... (c.q.d. ,  como se dizia em matemática...)

 

 

 

                            REFERÊNCIAS

 

 

Marks, J. – The benzodiazepines – Use, overuse, misuse, abuse – MTP Press Ltd., Lancaster, England, 1978

Bueno, J. R. – J. bras. Psiq.21: 127, 1972

Findley, J. G., Robinson, W. W, & Peregrino, L. – Psychopharmacologia 26: 93, 1972

Yanagita, T. & Takahashi, S – J.Pharmacol.Exp.Ther. 185: 307, 1973

Hollister, L. E., Mortzenbecker, F. P. & Degan, R. O. – Psychopharmacologia 2: 63, 1961

Hollister, L. E. in The benzodiazepines – Garattini,S., Mussini, E.& O’Randall, L. (eds.) – Raven Press, N.York, 1973

Kryspin-Exner, K. & Demel, E. – J.Clin.Pharmacol. Biopharm. 12: 13, 1975

Cortese, S., Mattos,P. & Bueno, J. R. – J.bras.Psiq.47(7): 343,1998

Kaplan & Sadock’s Synopsis in Psychiatry – 7th edition, Kaplan, H. I., Sadock, B.J. & Grebb, J.H. eds. – Wiiliam and Wilkins, 1994, p 911

Thase, M.E.Expert Review of Neurotherapeuthics 6: 269, 2006

Stahl,S.M., Ahmed, S. & Haudiquet, V. – CNS Spectrum 12: 703, 2007

Delay, J. e Buisson, J. F. – Arch.Neurol.Psychiatry 70: 317, 1952

Selikoff, U. e Robitzek, E. H. – Dis.Chest 21(4): 385,1952

Saltzer, H. M. e Lurie, M. L. – Arch.Neurol.Psychiat. 70: 317, 1953

Lopez-Muñoz, F., Alamo, C., Juckel, G. & Assion, H. J. – J. Clin. Psychopharmacol. 27(6): 555, 2007

Kuhn, R. – Am.J.Psychiat. 115: 459, 1958

Berney, P., Halperin, D., Tango, R., Daeniker-Dayer, I. & Schulz, P. – Psychopharmacology Bulletin, Sept. 2008

Teicher, M. H., Glod, C. & Cole, J.O. – Am.J.Psychiat. 147(2): 207, 1990

        


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