Junho de 2013 - Vol.18 - Nº 6 Editor: Walmor J. Piccinini - Fundador: Giovanni Torello |
Junho de 2013 - Vol.18 - Nº 6 Artigo do mês
HISTÓRICO DOS ANTIDEPRESSIVOS, NOVOS COMPOSTOS E PRECAUÇÕES - PARTE 2*
Carlos Alberto Crespo de Souza ** 1. Introdução. No primeiro artigo desse tema sobre o
histórico dos antidepressivos - Parte 1- publicado em maio/2013 na POLB, ficou
registrado que a imipramina foi criada ou desenvolvida com o objetivo de tratar
as chamadas depressões vitais, endógenas ou de cunho hereditário e como um
auxiliar em psicoterapia. 1 Foi
evidenciado, também, que seu uso foi ampliado, esse fármaco obtendo bons
resultados nas então chamadas depressões neuróticas ou reativas, fato
considerado, na época, como algo curioso ou excepcional. O artigo contemplou, igualmente, o
surgimento dos Inibidores da Monoamino Oxidase, introduzidos quase que ao mesmo
tempo histórico da imipramina, e mencionou o nome de algumas figuras como
protagonistas por seu ideário complementar ao assunto, como Kuhn, Freud e
Binswanger. Dando sequência ao tema, este artigo
abordará o lançamento de outros agentes antidepressivos, a influência do
DSM-III da psiquiatria americana sobre os diagnósticos, novos receptores, a questão
placebo, a retirada de fármacos sem notificação aos médicos, interações
medicamentosas ou com substâncias e outros assuntos correlatos. 2. Sequência histórica. Avançando no
tempo, desde sua descoberta como agentes antidepressivos, os antidepressivos
tricíclicos (ADTs) e os Inibidores da monoamino oxidase (MAOs)
tiveram acréscimos entre os seus componentes. Foram incluídos entre os ADTs a amineptina,
um ADT atípico, e os tetracíclicos maprotilina e mianserina, enquanto entre os
IMAOs a clorgilina (entendida como seletiva e irreversível), brofaromina,
moclobemida, toloxatona e befloxatona (entendidas como seletivas e
reversíveis). Essas substâncias antidepressivas
foram dominantes no cenário psiquiátrico até os anos 80. Apesar de sua eficácia
pelo aumento da disponibilidade de norepinefrina e serotonina, apresentavam
efeitos colaterais significativos. Entre os ADTs, os principais paraefeitos
decorriam de suas ações bloqueadoras de receptores de histamina, colinérgicos e
alfa-adrenérgicos, os quais conduziam à baixa tolerabilidade e risco de
toxicidade caso empregados em doses elevadas. No tocante aos IMAOs, os
paraefeitos decorriam de sua interação com tiramina (encontrada na alimentação,
tais como em queijos, vinhos e cervejas) e risco de crises hipertensivas fatais.
2.3 A
partir de 1980 o entendimento sobre as patologias psiquiátricas sofreu
significativas mudanças. O Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-III), da psiquiatria americana do norte, 4
trouxe inúmeras modificações nos critérios diagnósticos e na sua interpretação,
qualificando-se como ateórico. Na verdade, abriu espaço para a poderosa indústria
farmacêutica pela criação de “novos” diagnósticos e, consequentemente, a ênfase
terapêutica passou a privilegiar os medicamentos. Cabe
lembrar que os diagnósticos antes conferidos às neuroses, com forte implicação
na teoria freudiana, passaram a englobar transtornos com outras denominações
nessa classificação, e o termo neurose ficou apenas subentendido. Deve ser dito
ainda que na Classificação Internacional das Doenças da Organização Mundial da
Saúde, décima revisão, a CID-10/OMS, houve somente a preservação do termo
neurose no título geral dos transtornos F40-F48, o que mostra a significativa
influência da DSM-III. 5 Desde então, o cenário psiquiátrico
passou a ser invadido por novas substâncias antidepressivas lançadas no
mercado. A geração de antidepressivos foi constituída por medicamentos que agem
em único neurotransmissor, como os inibidores seletivos de recaptura de
serotonina ou de noradrenalina (ISRS e ISRN), tais como a fluoxetina,
paroxetina, sertralina, citalopram e fluvoxamina, ou em múltiplos neurotransmissores/receptores, como a venlafaxina,
bupropiona, trazodona, nefazodona e mirtazapina. Alguns antidepressivos ISRS, como a
sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram e fluvoxamina possuem também
atividade junto aos receptores sigma-1, sendo que o de maior afinidade seria a
fluvoxamina, seguido pela sertralina e fluoxetina, o citalopram, escitalopram e
a paroxetina com afinidade relativamente baixas. 6,7 Estes
receptores foram descobertos em 1976, apresentam características singulares e
ainda persistem controvérsias em relação aos seus ligantes endógenos e ao papel
que desempenham, embora alguns aspectos comecem a ficarem mais claros. 7 O receptor sigma-1 é uma proteína
com 223 aminoácidos localizada em diversos órgãos, tais como fígado, coração,
pulmões, glândulas endócrinas, trato intestinal e cérebro (hipocampo e camada
superficial do córtice). Diversas investigações relacionaram os receptores
sigma1 à modulação da memória e aos processos de aprendizado, ao estresse,
ansiedade, depressão, agressividade, dependência de drogas e às psicoses. Ibid Pesquisadores desse receptor, como
os Drs. Hindmarch, Hashimoto e Maurice, têm procurado demonstrar a importância
cada vez maior de seu estudo uma vez entenderem que os efeitos depressivos
estão intimamente relacionados com a cognição. O Dr. Hindmarch chega a dizer
que a depressão é um distúrbio cognitivo e que alguns antidepressivos, ao
causarem efeitos excitatórios ou sedativos sobre o sistema nervoso cerebral,
comprometem sobremaneira a função cognitiva. Por isso, recomenda o emprego de
um antidepressivo que não possua a capacidade de influenciar, de alguma forma,
esse sistema. Para tanto deverá possuir capacidade para funcionar como um
agonista do receptor sigma-1. 8 Os agonistas dos receptores sigma-1 possuiriam
não somente efeitos antidepressivos, mas também
efeitos cognitivos, capazes de favorecer a neuroplasticidade, a memória e o
aprendizado através de um efeito neurotróficos. 9
Cabe mencionar que quadros
depressivos com frequência se acompanham de déficits cognitivos, muitas vezes
sendo mandatório realizar o diagnóstico diferencial entre esses quadros e
outros de predominância orgânica/demencial tal a dimensão dos déficits
cognitivos existentes. 3.
Comentários. O
advento dessas diferentes famílias de antidepressivos, por um lado, foi
benéfica aos médicos e seus clientes pela ampliação do leque
de opções terapêuticas. Entretanto, por outro lado, abriram muitas
dificuldades em razão da identificação de seus paraefeitos e, principalmente,
de suas interações farmacológicas com outros medicamentos. Os ADTs e os IMAOs
foram e ainda são utilizados na clínica médica há mais de 50 anos, tempo
suficiente para que seus paraefeitos deletérios fossem bem conhecidos. O mesmo
não ocorre com os novos antidepressivos, alguns deles lançados recentemente no
mercado e com pouca experiência de uso. O melhor exemplo dessa assertiva é a
agomelatina, sob nome comercial de Valdoxan, do laboratório Servier, o primeiro
antidepressivo existente no mercado com novo perfil por ser um agonista dos
receptores melatonérgicos MT(1) e MT(2) e potente antagonista
dos receptores serotonérgicos 5-HT(2C). 10,11,12,13
Além disso, deve ser considerado que
na clínica psiquiátrica, com frequência, os medicamentos psicotrópicos são
empregados de maneira associada, por exemplo, antipsicóticos com
antidepressivos. Caso um paciente esteja usando clozapina e for-lhe administrada
fluoxetina, esta composição poderá ocasionar aumento de 40% a 70% nas
concentrações plasmáticas do antipsicótico. Em outra circunstância, a administração conjunta de risperidona e fluoxetina poderá
provocar incremento ao redor de 75% da fração ativa de risperidona. 14
Uma situação mais simples que merece
ser registrada como exemplo da importância da interação entre fármacos e outras
substâncias é o que pode ocorrer entre antipsicóticos e tabagismo. O número de
pacientes esquizofrênicos fumantes oscila entre 55% a 71%. Caso admitidos em
internações que coíbam o tabagismo, se estiverem usando os antipsicóticos
olanzapina ou clozapina, terão níveis plasmáticos dessas substâncias aumentados
ao final do tratamento. Contudo, quando receberem alta, estabilizados em
determinada dose, é fortemente provável que voltem a fumar, o que aumenta o
risco de que os níveis plasmáticos desses medicamentos diminuam. Ibid É importante assinalar que em sua apresentação
os novos medicamentos anunciam alguns efeitos ou paraefeitos que não se
confirmam num emprego mais amplo. A fluoxetina serve como exemplo significativo
dessa assertiva: referida como determinante de aversão pela comida 15
– fato que ocorria realmente nos primeiros meses de uso – depois promovia o
despertar ao consumo de doces, especialmente em mulheres. Em alguns casos o seu
uso comprometeu seriamente a situação de pacientes, algumas engordando mais de
30 kg em seis meses de uso após a administração inicial. Cabe registrar que
esse medicamento chegou a ser empregado por endocrinologistas e clínicos gerais
como coadjuvante em regimes de emagrecimento, numa clara evidência de indução
ao erro médico e desconforto significativo na relação médico-paciente. Em outro exemplo, um pouco diferente
por causa de razões econômicas, a reboxetina, usada por alguns anos na
Europa (seu efeito foi reconhecido no ano de 1980), possuía o perfil de uma
nova classe de antidepressivos, o primeiro inibidor de recaptura da
norepinefrina 2 e sobre a qual muita expectativa positiva era
esperada, pois supostamente teria menor risco de interação com outros fármacos.
16 Entretanto,
no ano de 2000, encontrou forte resistência em ser aprovada pelo Departamento
de Administração de Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) por causa de um
problema relacionado ao desenho de investigação naquele país (impossibilidade
de separá-la do placebo em sua avaliação preliminar). Ibid
Haveria ainda outro fator
contributivo ao seu desaparecimento: um poderoso laboratório americano
fundiu-se com o responsável pela sua produção na Europa. Como não houve a
aprovação pelo FDA para uso nos Estados Unidos – um mercado consumidor altamente
lucrativo - esse laboratório simplesmente promoveu sua extinção. Essa
substância foi apresentada no Brasil, com significativa promoção publicitária
aos psiquiatras, pelo laboratório Pharmacia/Upjohn. Alguns anos depois, desapareceu
do mercado sem nenhuma notícia sobre as razões de sua extinção. Os médicos não
foram notificados a respeito de sua retirada, os pacientes em tratamento com
essa droga foram obrigados a utilizar outros antidepressivos, nem sempre bem
aceitos. Então, o que necessita ser consignado é que fatores econômicos e não
terapêuticos as mais das vezes comandam a estratégia dos laboratórios, e isso
deve ser bem entendido pelos médicos. Cabe
lembrar ainda, dentro desse contexto, que o milnacipram, um inibidor seletivo
de serotonina e norepinefrina, comercializado pelo Laboratório Roche como Ixel,
foi igualmente retirado do mercado brasileiro para o tratamento da depressão por
razões também não explicadas aos médicos. Recentemente, por incrível que possa
parecer, essa substância estaria retornando ao mercado para o tratamento da
fibromialgia. Por quais motivos foi excluído no tratamento das depressões e
quais as motivações que o trazem de volta para tratar essa patologia
intimamente relacionada aos estados depressivos? Sem dúvida, vale a pena questionar essas motivações desencontradas, para não
dizer levianas ou algo pior. 17 Ainda merece
citação o desaparecimento da nefazodona, comercializado como Serzone no Brasil
(Bristol Meyers Squibb), o qual, igualmente, sumiu do mercado brasileiro subrepticiamente
(ao que parece associado a 26 mortes por lesão hepática em pacientes europeus). Não
se pode deixar de mencionar que medicamentos novos lançados por um laboratório
possuem um tempo de reserva de patente. Ao final desse período – situado em
torno de dez anos – outros laboratórios estão liberados a produzirem a mesma
substância. Com isso, os preços desses fármacos caem no mercado, favorecendo
seu consumo por mais pessoas. Em face da diminuição de seus lucros, o que fazem
os laboratórios que tiveram seus produtos desvalorizados? Acrescentam
nas fórmulas originais algum elemento químico e lançam um “novo produto”,
revigorado, com nova reserva de patente e de elevado custo. Exemplos desses
acréscimos podem ser vistos na comercialização de alguns produtos farmacêuticos.
Para justificar os altos custos desses “novos fármacos” afirmam que os gastos
com as pesquisas foram muito elevados. Com
frequência, na prática clínica pode-se verificar que não existem diferenças
significativas em termos de efeitos terapêuticos e de paraefeitos ou efeitos
adversos entre as substâncias originais e seus “novos derivados”, como o
citalopram (original) e o escitalopram (derivado), venlafaxina (original) e
desvenlafaxina (derivado), ambos superfaturados. 18 Outro fato a merecer consideração
diz respeito aos ensaios (trials)
para avaliação de novas terapias medicamentosas. “De maneira a ter um controle sobre os resultados, eles seguem critérios
rígidos de ingresso e exclusão de pacientes e, com isso, acabam trabalhando com
um universo de indivíduos mais jovens e mais saudáveis”. 19
O que isso significa? Significa que pessoas idosas, já com outras
condições clínicas, são excluídas dos ensaios, uma vez que utilizam múltiplas
medicações que podem interagir com o tratamento em teste. Como exemplo, “As causas primeiras da mortalidade dos brasileiros são as doenças
cardiovasculares, porém os ensaios de medicamentos ou procedimentos para a
prevenção destas não incluem os idosos”. Ibid
Os ensaios clínicos – considerados
como padrão-ouro da medicina baseada em evidências – podem, assim, evidenciar
uma realidade muito distante do mundo real dos pacientes atendidos na prática
clínica, uma vez que essas ocorrências cardiovasculares comprometem
sobremaneira as pessoas com mais de 60 anos. Cabe lembrar que as crianças e
adolescentes são também excluídos nesses ensaios com experimentação de novas
substâncias, fato que dificulta o emprego de medicamentos nesse período da vida
pela total ausência de critérios a nortear seu uso. É possível que ideações
suicidas observadas sobremaneira em crianças e adolescentes, quando usuários de
antidepressivos, sejam explicadas pela falta de conhecimento de como esses
fármacos atuam nessa faixa etária. Embora
as advertências promovidas pela FDA – com algum sucesso pela
diminuição do emprego dos antidepressivos nessa faixa etária - muitos clínicos
ainda as ignoram, e seguem prescrevendo esses fármacos de forma inconveniente e
arriscada. 20 Outro fator a ser considerado e
merecedor da atenção diz respeito aos efeitos do placebo. Usualmente as pesquisas com medicamentos são
realizadas com dois grupos, um usando a droga a ser testada e outro utilizando
placebo. Estima-se que uma molécula é eficaz quando o seu emprego produz efeito
favorável superior aos obtidos com o placebo. Recente artigo de Mathew e Charney, no American
Journal of Psychiatry, mostra que há vieses nas publicações sobre os resultados
obtidos. Os autores esclarecem que a modesta vantagem das drogas sobre o
placebo é reduzida quando os ensaios clínicos não publicados são incluídos na
análise dos dados. Igualmente demonstram que a robusta resposta ao placebo,
particularmente em pessoas com menor grau de depressão, merece ênfase quando
considerar as implicações clínicas. 21 Sobre esses efeitos, eles apontaram
dois pontos de vista a serem considerados. O primeiro, numa visão negativa, diz
respeito ao fato de que o tamanho do efeito moderado dessas drogas sugere que suas
vantagens nos tratamentos podem não ter o valor dos custos em muitas
circunstâncias e que, em consequência, os antidepressivos podem ficar restritos
aos casos graves. Uma visão alternativa é a de que o efeito placebo possui
substancial benefício clínico. As particularidades sobre a resposta do placebo
podem estar associadas com efeitos terapêuticos psicossociais, porém para
muitos pacientes (especialmente em cuidados primários) a prescrição de um
medicamento antidepressivo é o único meio efetivo de promover o efeito placebo
(embora qualquer efeito adicional ativo da droga possa estar presente).
Concluindo seus comentários nesse estudo, os autores registraram: “A comparação crítica para a eficácia requer
placebo, porém a comparação crítica para a efetividade clínica não é tratamento-controlado”. Ibid A respeito dessa questão, a qual vez
por outra ressurge entre pesquisadores e estudiosos e causam polêmicas, Jair
Mari, Membro do Comitê Executivo do Global Mental Health Moviment
e Professor Titular do Departamento de Psiquiatria da
Universidade Federal de São Paulo, confirma o entendimento dos autores acima
referidos: “O tamanho do efeito de um
determinado medicamento é o que deve interessar ao clínico e não a importância
estatística da amostra, porque nem tudo que é estatisticamente significante é
clinicamente relevante. Este é o ponto crucial da controvérsia recente em torno
do uso de medicamentos antidepressivos”. 22 Sobre a eficiência do placebo,
Eliezer de Hollanda Cordeiro, radicado na França,
traduziu para o português as idéias do psiquiatra francês Tribolet,
registradas em livro escrito juntamente com o jornalista Marc Menant, intitulado “Bien réel le surnaturel, et pourtant...”. Nele
procuram explicar os mecanismos do placebo, relatando surpreendentes
experiências capazes de provar que não somente o placebo é ativo, mas também
que a intenção com a qual ele é prescrito a uma pessoa influi sobre sua
ação. Dissertando sobre o efeito placebo,
o Dr. Tribolet lembra que a eficácia terapêutica
depende também da qualidade da sugestão, da força de convicção da pessoa do
terapeuta. Para explicar o poder do placebo, ele citou o Dr. Coué, célebre pelo
seu método de autossugestão que passou até para a linguagem comum na língua
francesa, através da expressão “La méthode Coué”. Ele
defendia a tese, tirada da prática médica, segundo a qual a eficiência
terapêutica dependia não somente da convicção da pessoa que tratava, mas também
da pessoa que era tratada. 23 Segundo as palavras de Tribolet, os terapeutas e os pacientes “possuem imensos poderes: um poder de cura e
um poder de doença. Os dois poderes são determinados pela ação do pensamento
sobre a matéria, a ação da linguagem
sobre o corpo”. Ibid Sobre essa temática, recente artigo
publicado no JAMA, uma revisão realizada pelos autores entre os anos de 1980 e
2009, evidencia que a eficácia dos medicamentos antidepressivos versus placebo
aumenta com a gravidade da depressão. 24 Em parecer sobre o
levantamento realizado e suas conclusões, os autores são taxativos: “Embora o benefício de medicamentos versus placebo
seja significante em pacientes com depressão grave, eles podem ser mínimos ou
inexistentes em pacientes com sintomas leves ou moderados”. Ibid Em contrapartida, estudos atuais
tendo como referência a fonte do Cochrane Database of Systematic
Reviews e artigo publicado na World
Psychiatry, estão a mostrar que o antidepressivos são mais efetivos do que
placebos em pacientes com doenças físicas. 25,26 Segundo Goldberg, depressão entre
aqueles com doenças físicas crônicas representa tanto um grande problema desafiador
à saúde pública como algo inatingível pelos profissionais que lidam com essas
pessoas. Isto ocorre – de acordo com suas palavras – “...em razão de que os profissionais de saúde além
de não compreenderem que a queixa física, a qual, usualmente, é a razão para a
consulta, não estão atentos à sua acompanhante
depressiva (..). Depressão não tratada é causa de muitos e desnecessários
sofrimentos, e efetivos tratamentos têm se mostrado eficazes em diminuir as
inabilidades, prolongar a sobrevida e aumentar a qualidade de vida”. 26 Goldberg evidencia, ainda, que a
depressão e as doenças crônicas encontram-se em
relacionamento recíproco umas com as outras: não somente muitas doenças
crônicas causam elevados índices de depressão, mas a depressão tem se mostrada
como antecipatória de algumas doenças físicas crônicas. Ele refere, também, que
a prevalência de depressão é significativamente elevada entre aqueles com
doenças físicas, tanto nos Estados Unidos como em outros países. Ibid 4. Referências 1. Crespo de
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Psychiatry. 2010 Feb; 9(1): 16-20. * Parte 2 –
Extrato de estudo sobre antidepressivos. O texto, em sua íntegra, poderá ser
encontrado no livro “O uso de
antidepressivos na Clínica Médica” em seu capítulo 1. Porto Alegre: Sulina,
2011, 404 p. Coordenado por Crespo de Souza CA. ** Doutor em
Psiquiatria pela UFRJ.
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