Volume 22 - Novembro de 2017 Editor: Walmor J. Piccinini - Fundador: Giovanni Torello |
Maio de 2017 - Vol.22 - Nº 5 Artigo do mês
REVISÃO INTEGRATIVA SOBRE OS ASPECTOS GENÉTICOS DA DOENÇA DE PARKINSON
Raiene Sara Cardoso Pereira(1) Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma síndrome
neurodegenerativa crônica e progressiva, considerada com a segunda doença
neurológica mais frequente em pacientes idosos. A identificação das bases
genéticas da DP permite o avanço no que se refere à patogênese desta doença. Este
estudo teve como objetivo realizar uma revisão integrativa da literatura acerca dos aspectos genéticos da DP a partir de consulta à biblioteca virtual Periódicos CAPES,
com utilização dos termos
de busca: “Parkinson
disease and genetics”. A amostra de análise foi composta por 340 artigos
que satisfizeram os critérios de inclusão de serem publicados a partir de 2012
em revistas internacionais da área de Biologia Molecular e Celular e com
processo de avaliação cega por pares. A partir da análise, identificou-se que mutações no gene leucine-rich
repeat kinase 2 (LRRK2) desempenham papel significativo no desenvolvimento
da DP. Além disso, o gene promotor SIRT1 também foi
citado na literatura analisada como sendo um fator genético de proteção contra
a neurodegeneração. Concluiu-se que o grande número de artigos encontrados na
pesquisa denotam a importância dos estudos genéticos no que se refere à DP e
fica evidente que os principais aspectos genéticos envolvidos na DP são mutações no gene
LRRK2 Palavras–chave: Doença de Parkinson, Doenças
Neurodegenerativas, Mutação Genética,
Neuropsiquiatria. An integrative
review on the genetic factors associated to the Parkinson’s
Disease. Abstract: Parkinson's disease (PD) is a chronic and progressive neurodegenerative syndrome, considered the second most frequent neurological disease in elderly patients. The identification of the genetic bases of PD allows the advance in the pathogenesis of this disease. The aim of this study was to carry out an integrative review of the literature on the genetic aspects of PD from the periodicals Capes, using the search terms: "Parkinson disease and genetics". The analysis sample consisted of 340 papers published from 2012 in international journals in the area of Molecular and Cellular Biology and with a blind peer evaluation process. From the analysis, mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 gene (LRRK2) have been identified represente de most frequent genetic known in development of PD. In addition, the SIRT1 promoter gene has also been cited in the literature as being a genetic protective factor against neurodegeneration. It is concluded that the large number of articles found in the research denote the importance of genetic studies with regard to PD and it is evident that the main genetic aspects involved in PD are mutations in the LRRK2 gene. Keywords: Parkinson's Disease, Neurodegenerative
Diseases, Genetic Mutation, Neuropsychiatry. Introdução A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pelo tremor
em repouso, anomalias posturais e episódios de paradas motoras (Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui,
2013). Embora esses fatores motores constituam o grupo principal de sintomas,
há também distúrbios em outras esferas não motoras da função neurológica, tais
como alterações autonômicas, psiquiátricas e cognitivas (Teive,
2005). A DP também apresenta manifestações não motoras, tais como hiposmia, constipação intestinal, depressão e transtorno
comportamental da fase REM do sono (Teive, 2005;
Brasil Neto; Takayanagui, 2013). De acordo com a Organização Mundial da Saúde (Brasil
Neto; Takayanagui, 2013), cerca de 1% da população
acima de 65 anos apresenta DP, sendo que sua prevalência é de 150 a 200 casos a
cada 100.000 habitantes, e segundo a ONU existem cerca de 4 milhões de pessoas
no mundo com a doença. Embora a etiologia da DP ainda seja desconhecida, os
fatores que têm sido associados à provável etiologia da DP são as neurotoxinas
ambientais, envelhecimento cerebral, a produção de espécies reativas ao
oxigênio, neuroinflamação, fosforilação
oxidativa, apoptose, o estresse oxidativo
e os radicais livres, as anormalidades mitocondriais, excitotoxidade,
oxido nítrico e o cálcio, fatores neurotróficos e os fatores genéticos (Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui,
2013). Foram definidas algumas formas da DP ligadas à genética, “como a herança
autossômica dominante e recessiva, definição dos genes, loci
genéticos e fatores genéticos de susceptibilidade a neurotoxinas”. (Menezes; Teive, 2003, p. 38). Várias anormalidades no DNA mitocondrial têm sido
consideradas na DP (Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui, 2013). Como o DNA mitocondrial apresenta uma
herança de linhagem materna, casos com características de transmissão matrilineal da DP foram observados em uma família na
literatura, levantando a hipótese de uma possível anormalidade em algum gene
mitocondrial (Andrade, 2004). O provável papel das mitocôndrias na etiopatogênese da DP passou a ser alvo de atenção dos
biólogos moleculares após a descoberta de que uma toxicidade da MPTP poderia
produzir a inibição de enzima do complexo I NADH CoQ1 redutase mitocondrial (Brasil Neto; Takayanagui,
2013). Assim, embora se admita a importância de fatores genéticos na etiologia
da DP, ainda não há consenso quanto aos aspectos genéticos específicos
envolvidos na manifestação da sintomatologia da DP (Brasil Neto; Takayanagui, 2013). Desse modo, o objetivo do presente estudo foi
descrever os aspectos genéticos da DP a partir de uma revisão integrativa da
literatura atual. Material e Métodos A
revisão integrativa da literatura acerca dos aspectos genéticos da DP foi
realizada através de consulta à biblioteca virtual Periódicos Capes, cujo acesso foi possibilitado pela Biblioteca Central
da Universidade de Rio Verde. Os termos de busca usados para
a consulta à biblioteca virtual Periódicos Capes foram: “Parkinson disease and genetics”. Os artigos selecionados para
compor a amostra de análise foram apenas aqueles que foram publicados a partir
de 2012 em revistas científicas internacionais da área de Biologia Molecular e
Celular e com processo de avaliação cega por pares. Resultados
e Discussão A busca na biblioteca
virtual Periódicos CAPES a partir dos termos de busca produziu 789 artigos.
Contudo, apenas 340 artigos satisfizeram aos critérios de inclusão e foram
analisados. O grande número de publicações encontrado reflete a relevância do
estudo dos fatores genéticos envolvidos na etiologia da DP (Teive;
Menezes, 2003; Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui, 2013). A partir da análise da
amostra de artigos, verificou-se que mutações no gene leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2: OMIM 609007), também conhecido como dardarina,
constituem a causa mais comum de DP (GILKS et al.,
2005; Lesage et al., 2006; MATA
et al., 2006; LUZON-TORO et al., 2007; HEALY et al., 2008; Abdalla-Carvalho et
al., 2010; Orenstein et
al., 2013; LI et al., 2014; Shu et
al., 2016). De acordo com Orenstein et al. (2013), a dardarina (LRRK2) se degrada nos lisossomas
por meio de um processo específico de autofagia mediada por chaperonas.
No entanto, a forma mutante
da dardarina diretamente relacionada à fisiopatologia
da DP, a forma G2019S, não é adequadamente degradada por meio de autofagia
mediada por chaperonas, facilitando o acúmulo do gene
α-sinucleína, uma fosfoproteína
pré-sináptica também relacionada à DP (SINGLETON et
al., 2003; LUZON-TORO et al., 2007; ORENSTEIN et al., 2013; LI et al., 2014; SHU
et al., 2016). A α-sinucleína foi identificada
como sendo um importante componente das inclusões citoplasmáticas das células
da glia e dos corpos de Lewy,
estruturas diretamente associadas à fisiopatogênese da DP (SINGLETON et al., 2003). A amostra de artigos analisada também indicou que a mutação
do gene LRRK2 conhecida como R1628P leva à fosforilação
do aminoácido S1627 do gene LRRK2 pela quinase
dependente de ciclina CDK5. Esse processo torna os
neurônios mais sensíveis à 1-metil-4-fenilpiridina (MPP+),
um metabólito bioativo tóxico que leva à morte neuronal nas vias dopaminérgicas (Shu et
al., 2016). A mutação do gene LRRK2
desempenha um papel significativo na diátese para o desenvolvimento da DP em
brasileiros (Abdalla-Carvalho et al., 2010), norte-africanos (Lesage et al., 2006) e europeus mediterrâneos (HEALY et al., 2008).
O estudo de Abdalla-Carvalho et al. (2010) investigou 204 pacientes brasileiros
de ambos sexos com DP, foi usado a técnica de reação em cadeia de polimerase (PCR) para essa codificação. Embora tenham sido
identificadas 31 alterações por substituição de nucleotídeos, nenhuma deleção
ou inserção foi identificada (Abdalla-Carvalho et al., 2010). Contudo, nos
casos nos quais houve verificação da mutação do gene LRRK2, a incidência de
casos familiares foi cerca de seis vezes maior do que encontrada em casos
isolados da DP (Abdalla-Carvalho et al., 2010). O risco de uma pessoa
portadora da mutação LRRK2 Gly2019Ser desenvolver a DP seria de 28% aos 59
anos, 51% aos 69 anos e chegaria a 74% aos 79 anos de idade (HEALY et al., 2008). Por outro lado, os sintomas motores da DP
associada à mutação do gene LRRK2 seriam mais benignos do
aqueles associados à DP idiopática (HEALY et al., 2008). Além disso, o gene promotor SIRT1
também foi citado na literatura analisada como sendo um fator genético de
proteção contra a neurodegeneração. Pessoas nas quais não há expressão do gene
promotor SIRT1 apresentam alta diátese para a DP (ZHANG et al., 2012). É um
gene regulador importante que pode retardar a perca de neurônios que causa
desordem que caracteriza a DP. Foram registradas três novas variantes de
sequências de heterozigotos, em pacientes com DP, mas em nenhum dos controles (ZHANG
et al., 2012). Os resultados sugerem que as variantes podem alterar o fator de
transcrição putativo, e locais de ligação do gene SIRT1 e reduzir os níveis de
SIRT1, contribuindo para o aparecimento DP como um fator de risco. A atividade
reduzida SIRT1 pode levar a autofagia, mitocôndrias disfuncionais e inflamação,
contribuindo para a doença de DP (ZHANG et al., 2012). Conclusão Os principais aspectos genéticos envolvidos na DP são
mutações no gene LRRK2 e rearranjos de proteínas que levam à morte neuronal e à
disruptura da produção de dopamina. Concluiu-se que
as mutações do gene LRRK2 são causas clinicamente relevantes da DP que devem
ser investigadas por novos estudos. Referências Bibliográficas ABDALLA-CARVALHO, C.B. et
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Parkinson’s disease: protein domains and functional insights. Trends in Neurosciences,
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Paulo: Guanabara Koogan, 2003. ORENSTEIN,
S.J. et al. Interplay of LRRK2 with chaperone-mediated autophagy. Nature
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Y. et al. Parkinson-Related LRRK2 Mutation R1628P Enables Cdk5 Phosphorylation of LRRK2 and Upregulates Its Kinase Activity. PLoS One, v.1, n.13, p.973-979, 2016. SINGLETON,
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