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Volume 22 - Novembro de 2017
Editor: Walmor J. Piccinini - Fundador: Giovanni Torello

Maio de 2017 - Vol.22 - Nº 5

Artigo do mês

REVISÃO INTEGRATIVA SOBRE OS ASPECTOS GENÉTICOS DA DOENÇA DE PARKINSON

Raiene Sara Cardoso Pereira(1)
Carina Cristina Freitas(2)
Elle Portilho de Souza(3)
Prof. Claudio Herbert Nina e Silva (4)

(1)Acadêmica de Medicina, Faculdade de Medicina (FAMERV), Universidade de Rio Verde
(2)Acadêmica de Medicina, FAMERV, Universidade de Rio Verde
(3)Acadêmica de Medicina, FAMERV, Universidade de Rio Verde
(4)Orientador, Prof. Adjunto, Laboratório de Psicologia Anomalística e Neurociências, Faculdade de Psicologia, Universidade de Rio Verde. Prof. Habilidades Médicas/Comunicação, FAMERV/UniRV


Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma síndrome neurodegenerativa crônica e progressiva, considerada com a segunda doença neurológica mais frequente em pacientes idosos. A identificação das bases genéticas da DP permite o avanço no que se refere à patogênese desta doença. Este estudo teve como objetivo realizar uma revisão integrativa da literatura acerca dos aspectos genéticos da DP a partir de consulta à biblioteca virtual Periódicos CAPES, com utilização dos termos de busca: “Parkinson disease and genetics”. A amostra de análise foi composta por 340 artigos que satisfizeram os critérios de inclusão de serem publicados a partir de 2012 em revistas internacionais da área de Biologia Molecular e Celular e com processo de avaliação cega por pares. A partir da análise, identificou-se que mutações no gene leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) desempenham papel significativo no desenvolvimento da DP. Além disso, o gene promotor SIRT1 também foi citado na literatura analisada como sendo um fator genético de proteção contra a neurodegeneração. Concluiu-se que o grande número de artigos encontrados na pesquisa denotam a importância dos estudos genéticos no que se refere à DP e fica evidente que  os principais aspectos genéticos envolvidos na DP são mutações no gene LRRK2

Palavras–chave: Doença de Parkinson, Doenças Neurodegenerativas, Mutação Genética, Neuropsiquiatria.

 

An integrative review on the genetic factors associated to the Parkinson’s Disease.

 

Abstract: Parkinson's disease (PD) is a chronic and progressive neurodegenerative syndrome, considered the second most frequent neurological disease in elderly patients. The identification of the genetic bases of PD allows the advance in the pathogenesis of this disease. The aim of this study was to carry out an integrative review of the literature on the genetic aspects of PD from the periodicals Capes, using the search terms: "Parkinson disease and genetics". The analysis sample consisted of 340 papers published from 2012 in international journals in the area of Molecular and Cellular Biology and with a blind peer evaluation process. From the analysis, mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 gene (LRRK2) have been identified represente de most frequent genetic known in development of PD. In addition, the SIRT1 promoter gene has also been cited in the literature as being a genetic protective factor against neurodegeneration. It is concluded that the large number of articles found in the research denote the importance of genetic studies with regard to PD and it is evident that the main genetic aspects involved in PD are mutations in the LRRK2 gene.

Keywords: Parkinson's Disease, Neurodegenerative Diseases, Genetic Mutation, Neuropsychiatry.

 

Introdução

A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pelo tremor em repouso, anomalias posturais e episódios de paradas motoras (Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui, 2013). Embora esses fatores motores constituam o grupo principal de sintomas, há também distúrbios em outras esferas não motoras da função neurológica, tais como alterações autonômicas, psiquiátricas e cognitivas (Teive, 2005). A DP também apresenta manifestações não motoras, tais como hiposmia, constipação intestinal, depressão e transtorno comportamental da fase REM do sono (Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui, 2013).

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (Brasil Neto; Takayanagui, 2013), cerca de 1% da população acima de 65 anos apresenta DP, sendo que sua prevalência é de 150 a 200 casos a cada 100.000 habitantes, e segundo a ONU existem cerca de 4 milhões de pessoas no mundo com a doença.

Embora a etiologia da DP ainda seja desconhecida, os fatores que têm sido associados à provável etiologia da DP são as neurotoxinas ambientais, envelhecimento cerebral, a produção de espécies reativas ao oxigênio, neuroinflamação, fosforilação oxidativa, apoptose, o estresse oxidativo e os radicais livres, as anormalidades mitocondriais, excitotoxidade, oxido nítrico e o cálcio, fatores neurotróficos e os fatores genéticos (Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui, 2013). Foram definidas algumas formas da DP ligadas à genética, “como a herança autossômica dominante e recessiva, definição dos genes, loci genéticos e fatores genéticos de susceptibilidade a neurotoxinas”. (Menezes; Teive, 2003, p. 38).

Várias anormalidades no DNA mitocondrial têm sido consideradas na DP (Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui, 2013). Como o DNA mitocondrial apresenta uma herança de linhagem materna, casos com características de transmissão matrilineal da DP foram observados em uma família na literatura, levantando a hipótese de uma possível anormalidade em algum gene mitocondrial (Andrade, 2004).

O provável papel das mitocôndrias na etiopatogênese da DP passou a ser alvo de atenção dos biólogos moleculares após a descoberta de que uma toxicidade da MPTP poderia produzir a inibição de enzima do complexo I NADH CoQ1 redutase mitocondrial (Brasil Neto; Takayanagui, 2013). Assim, embora se admita a importância de fatores genéticos na etiologia da DP, ainda não há consenso quanto aos aspectos genéticos específicos envolvidos na manifestação da sintomatologia da DP (Brasil Neto; Takayanagui, 2013).

Desse modo, o objetivo do presente estudo foi descrever os aspectos genéticos da DP a partir de uma revisão integrativa da literatura atual.

Material e Métodos

A revisão integrativa da literatura acerca dos aspectos genéticos da DP foi realizada através de consulta à biblioteca virtual Periódicos Capes, cujo acesso foi possibilitado pela Biblioteca Central da Universidade de Rio Verde. Os termos de busca usados para a consulta à biblioteca virtual Periódicos Capes foram: “Parkinson disease and genetics”.

Os artigos selecionados para compor a amostra de análise foram apenas aqueles que foram publicados a partir de 2012 em revistas científicas internacionais da área de Biologia Molecular e Celular e com processo de avaliação cega por pares.

Resultados e Discussão

A busca na biblioteca virtual Periódicos CAPES a partir dos termos de busca produziu 789 artigos. Contudo, apenas 340 artigos satisfizeram aos critérios de inclusão e foram analisados. O grande número de publicações encontrado reflete a relevância do estudo dos fatores genéticos envolvidos na etiologia da DP (Teive; Menezes, 2003; Teive, 2005; Brasil Neto; Takayanagui, 2013).

A partir da análise da amostra de artigos, verificou-se que mutações no gene leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2: OMIM 609007), também conhecido como dardarina, constituem a causa mais comum de DP (GILKS et al., 2005; Lesage et al., 2006; MATA et al., 2006; LUZON-TORO et al., 2007; HEALY et al., 2008; Abdalla-Carvalho et al., 2010; Orenstein et al., 2013; LI et al., 2014; Shu et al., 2016). De acordo com Orenstein et al. (2013), a dardarina (LRRK2) se degrada nos lisossomas por meio de um processo específico de autofagia mediada por chaperonas.

No entanto, a forma mutante da dardarina diretamente relacionada à fisiopatologia da DP, a forma G2019S, não é adequadamente degradada por meio de autofagia mediada por chaperonas, facilitando o acúmulo do gene α-sinucleína, uma fosfoproteína pré-sináptica também relacionada à DP (SINGLETON et al., 2003; LUZON-TORO et al., 2007; ORENSTEIN et al., 2013; LI et al., 2014; SHU et al., 2016). A α-sinucleína foi identificada como sendo um importante componente das inclusões citoplasmáticas das células da glia e dos corpos de Lewy, estruturas diretamente associadas à fisiopatogênese da DP (SINGLETON et al., 2003).

A amostra de artigos analisada também indicou que a mutação do gene LRRK2 conhecida como R1628P leva à fosforilação do aminoácido S1627 do gene LRRK2 pela quinase dependente de ciclina CDK5. Esse processo torna os neurônios mais sensíveis à 1-metil-4-fenilpiridina (MPP+), um metabólito bioativo tóxico que leva à morte neuronal nas vias dopaminérgicas (Shu et al., 2016).

A mutação do gene LRRK2 desempenha um papel significativo na diátese para o desenvolvimento da DP em brasileiros (Abdalla-Carvalho et al., 2010), norte-africanos (Lesage et al., 2006) e europeus mediterrâneos (HEALY et al., 2008). O estudo de Abdalla-Carvalho et al. (2010) investigou 204 pacientes brasileiros de ambos sexos com DP, foi usado a técnica de reação em cadeia de polimerase (PCR) para essa codificação. Embora tenham sido identificadas 31 alterações por substituição de nucleotídeos, nenhuma deleção ou inserção foi identificada (Abdalla-Carvalho et al., 2010). Contudo, nos casos nos quais houve verificação da mutação do gene LRRK2, a incidência de casos familiares foi cerca de seis vezes maior do que encontrada em casos isolados da DP (Abdalla-Carvalho et al., 2010).

O risco de uma pessoa portadora da mutação LRRK2 Gly2019Ser desenvolver a DP seria de 28% aos 59 anos, 51% aos 69 anos e chegaria a 74% aos 79 anos de idade (HEALY et al., 2008). Por outro lado, os sintomas motores da DP associada à mutação do gene LRRK2 seriam mais benignos do aqueles associados à DP idiopática (HEALY et al., 2008).

Além disso, o gene promotor SIRT1 também foi citado na literatura analisada como sendo um fator genético de proteção contra a neurodegeneração. Pessoas nas quais não há expressão do gene promotor SIRT1 apresentam alta diátese para a DP (ZHANG et al., 2012). É um gene regulador importante que pode retardar a perca de neurônios que causa desordem que caracteriza a DP. Foram registradas três novas variantes de sequências de heterozigotos, em pacientes com DP, mas em nenhum dos controles (ZHANG et al., 2012). Os resultados sugerem que as variantes podem alterar o fator de transcrição putativo, e locais de ligação do gene SIRT1 e reduzir os níveis de SIRT1, contribuindo para o aparecimento DP como um fator de risco. A atividade reduzida SIRT1 pode levar a autofagia, mitocôndrias disfuncionais e inflamação, contribuindo para a doença de DP (ZHANG et al., 2012).

Conclusão

Os principais aspectos genéticos envolvidos na DP são mutações no gene LRRK2 e rearranjos de proteínas que levam à morte neuronal e à disruptura da produção de dopamina. Concluiu-se que as mutações do gene LRRK2 são causas clinicamente relevantes da DP que devem ser investigadas por novos estudos.

Referências Bibliográficas

ABDALLA-CARVALHO, C.B. et al. Genetic analysis of LRRK2 functional domains in Brazilian patients with Parkinson’s disease. European Journal of Neurology, v.17, n.12, p.1479-81, 2010.

BRASIL NETO, J.P.; TAKAYANAGUI, O.M. Tratado de Neurologia da Academia Brasileira de Neurologia. São Paulo: Elsevier, 2013.

BUENO, S.M. et al. Local cytokine response upon respiratory syncytial virus infection. Immunology Letters, v. 136, p.122-129, 2011.

GILKS, W.P et al. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson’s disease. The Lancet, v. 365, n.9457, p.363-364, 2005.

HEALY, D.G. et al. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s disease: a case-control study. The Lancet Neurology, v. 7, n. 7, p.583-590, 2008.

LESAGE, S. et al. LRRK2, gène majeur de la maladie de Parkinson dans les pays du Maghreb. Médecine Sciences, v. 22, n.5, p.470-471, 2006.

LI, J.Q.; TAN, L.; YU, J.T. The role of the LRRK2 gene in Parkinsonism. Molecular Neurodegeneration, v. 9, n.47, p.1-17, 2014.

LUZON-TORO, B. et al. Mechanistic insight into the dominant mode of the Parkinson’s disease-associated G2019S LRRK2 mutation. Human Molecular Genetics, v. 16, p.2031-2039, 2007.

MATA, I.F. et al. LRRK2 in Parkinson’s disease: protein domains and functional insights. Trends in Neurosciences, v. 29, p.286-293, 2006.

MENEZES, M.S.; TEIVE, H.A.G. Doença de Parkinson. São Paulo: Guanabara Koogan, 2003.

ORENSTEIN, S.J. et al. Interplay of LRRK2 with chaperone-mediated autophagy. Nature Neuroscience, v.16, n.4, p.394-406, 2010.

SHU, Y. et al. Parkinson-Related LRRK2 Mutation R1628P Enables Cdk5 Phosphorylation of LRRK2 and Upregulates Its Kinase Activity. PLoS One, v.1, n.13, p.973-979, 2016.

SINGLETON, A.B. α-Synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease. Science, v. 31, p.841, 2003.

TEIVE, H.A.G. Etiopatogenia da Doença de Parkinson. Revista Neurociências, v. 13, n. 4, p. 201-214, 2005.

ZHANG, A. et al. Genetic analysis of SIRT1 gene promoter in sporadic Parkinson’s Disease. Biochemical and Biophysical Communication, v.422, p.693-696, 2012.

 


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