1. Introdução.   

     No primeiro artigo desse tema sobre o histórico dos antidepressivos - Parte 1- publicado em maio/2013 na POLB, ficou registrado que a imipramina foi criada ou desenvolvida com o objetivo de tratar as chamadas depressões vitais, endógenas ou de cunho hereditário e como um auxiliar em psicoterapia. ¹ Foi evidenciado, também, que seu uso foi ampliado, esse fármaco obtendo bons resultados nas então chamadas depressões neuróticas ou reativas, fato considerado, na época, como algo curioso ou excepcional.   

     O artigo contemplou, igualmente, o surgimento dos Inibidores da Monoamino Oxidase, introduzidos quase que ao mesmo tempo histórico da imipramina, e mencionou o nome de algumas figuras como protagonistas por seu ideário complementar ao assunto, como Kuhn, Freud e Binswanger.    

     Dando sequência ao tema, este artigo abordará o lançamento de outros agentes antidepressivos, a influência do DSM-III da psiquiatria americana sobre os diagnósticos, novos receptores, a questão placebo, a retirada de fármacos sem notificação aos médicos, interações medicamentosas ou com substâncias e outros assuntos correlatos.   

2. Sequência histórica.

            Avançando no tempo, desde sua descoberta como agentes antidepressivos, os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os Inibidores da monoamino oxidase (MAOs) tiveram acréscimos entre os seus componentes. Foram incluídos entre os ADTs a amineptina, um ADT atípico, e os tetracíclicos maprotilina e mianserina, enquanto entre os IMAOs a clorgilina (entendida como seletiva e irreversível), brofaromina, moclobemida, toloxatona e befloxatona (entendidas como seletivas e reversíveis).

            Essas substâncias antidepressivas foram dominantes no cenário psiquiátrico até os anos 80. Apesar de sua eficácia pelo aumento da disponibilidade de norepinefrina e serotonina, apresentavam efeitos colaterais significativos. Entre os ADTs, os principais paraefeitos decorriam de suas ações bloqueadoras de receptores de histamina, colinérgicos e alfa-adrenérgicos, os quais conduziam à baixa tolerabilidade e risco de toxicidade caso empregados em doses elevadas. No tocante aos IMAOs, os paraefeitos decorriam de sua interação com tiramina (encontrada na alimentação, tais como em queijos, vinhos e cervejas) e risco de crises hipertensivas fatais. ^2.3

A partir de 1980 o entendimento sobre as patologias psiquiátricas sofreu significativas mudanças. O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III), da psiquiatria americana do norte, ⁴ trouxe inúmeras modificações nos critérios diagnósticos e na sua interpretação, qualificando-se como ateórico. Na verdade, abriu espaço para a poderosa indústria farmacêutica pela criação de “novos” diagnósticos e, consequentemente, a ênfase terapêutica passou a privilegiar os medicamentos.

Cabe lembrar que os diagnósticos antes conferidos às neuroses, com forte implicação na teoria freudiana, passaram a englobar transtornos com outras denominações nessa classificação, e o termo neurose ficou apenas subentendido. Deve ser dito ainda que na Classificação Internacional das Doenças da Organização Mundial da Saúde, décima revisão, a CID-10/OMS, houve somente a preservação do termo neurose no título geral dos transtornos F40-F48, o que mostra a significativa influência da DSM-III. ⁵              

            Desde então, o cenário psiquiátrico passou a ser invadido por novas substâncias antidepressivas lançadas no mercado. A geração de antidepressivos foi constituída por medicamentos que agem em único neurotransmissor, como os inibidores seletivos de recaptura de serotonina ou de noradrenalina (ISRS e ISRN), tais como a fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram e fluvoxamina, ou em múltiplos neurotransmissores/receptores, como a venlafaxina, bupropiona, trazodona, nefazodona e mirtazapina.

            Alguns antidepressivos ISRS, como a sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram e fluvoxamina possuem também atividade junto aos receptores sigma-1, sendo que o de maior afinidade seria a fluvoxamina, seguido pela sertralina e fluoxetina, o citalopram, escitalopram e a paroxetina com afinidade relativamente baixas. ^6,7 Estes receptores foram descobertos em 1976, apresentam características singulares e ainda persistem controvérsias em relação aos seus ligantes endógenos e ao papel que desempenham, embora alguns aspectos comecem a ficarem mais claros. ⁷

            O receptor sigma-1 é uma proteína com 223 aminoácidos localizada em diversos órgãos, tais como fígado, coração, pulmões, glândulas endócrinas, trato intestinal e cérebro (hipocampo e camada superficial do córtice). Diversas investigações relacionaram os receptores sigma1 à modulação da memória e aos processos de aprendizado, ao estresse, ansiedade, depressão, agressividade, dependência de drogas e às psicoses. ^Ibid 

            Pesquisadores desse receptor, como os Drs. Hindmarch, Hashimoto e Maurice, têm procurado demonstrar a importância cada vez maior de seu estudo uma vez entenderem que os efeitos depressivos estão intimamente relacionados com a cognição. O Dr. Hindmarch chega a dizer que a depressão é um distúrbio cognitivo e que alguns antidepressivos, ao causarem efeitos excitatórios ou sedativos sobre o sistema nervoso cerebral, comprometem sobremaneira a função cognitiva. Por isso, recomenda o emprego de um antidepressivo que não possua a capacidade de influenciar, de alguma forma, esse sistema. Para tanto deverá possuir capacidade para funcionar como um agonista do receptor sigma-1. ⁸          

            Os agonistas dos receptores sigma-1 possuiriam não somente efeitos antidepressivos, mas também efeitos cognitivos, capazes de favorecer a neuroplasticidade, a memória e o aprendizado através de um efeito neurotróficos. ⁹

            Cabe mencionar que quadros depressivos com frequência se acompanham de déficits cognitivos, muitas vezes sendo mandatório realizar o diagnóstico diferencial entre esses quadros e outros de predominância orgânica/demencial tal a dimensão dos déficits cognitivos existentes.    

           

            3. Comentários. 

O advento dessas diferentes famílias de antidepressivos, por um lado, foi benéfica aos médicos e seus clientes pela ampliação do leque de opções terapêuticas. Entretanto, por outro lado, abriram muitas dificuldades em razão da identificação de seus paraefeitos e, principalmente, de suas interações farmacológicas com outros medicamentos. Os ADTs e os IMAOs foram e ainda são utilizados na clínica médica há mais de 50 anos, tempo suficiente para que seus paraefeitos deletérios fossem bem conhecidos. O mesmo não ocorre com os novos antidepressivos, alguns deles lançados recentemente no mercado e com pouca experiência de uso. O melhor exemplo dessa assertiva é a agomelatina, sob nome comercial de Valdoxan, do laboratório Servier, o primeiro antidepressivo existente no mercado com novo perfil por ser um agonista dos receptores melatonérgicos MT(1) e MT(2) e potente antagonista dos receptores serotonérgicos 5-HT(2C). ^10,11,12,13   

            Além disso, deve ser considerado que na clínica psiquiátrica, com frequência, os medicamentos psicotrópicos são empregados de maneira associada, por exemplo, antipsicóticos com antidepressivos. Caso um paciente esteja usando clozapina e for-lhe administrada fluoxetina, esta composição poderá ocasionar aumento de 40% a 70% nas concentrações plasmáticas do antipsicótico. Em outra circunstância, a administração conjunta de risperidona e fluoxetina poderá provocar incremento ao redor de 75% da fração ativa de risperidona. ¹⁴  

            Uma situação mais simples que merece ser registrada como exemplo da importância da interação entre fármacos e outras substâncias é o que pode ocorrer entre antipsicóticos e tabagismo. O número de pacientes esquizofrênicos fumantes oscila entre 55% a 71%. Caso admitidos em internações que coíbam o tabagismo, se estiverem usando os antipsicóticos olanzapina ou clozapina, terão níveis plasmáticos dessas substâncias aumentados ao final do tratamento. Contudo, quando receberem alta, estabilizados em determinada dose, é fortemente provável que voltem a fumar, o que aumenta o risco de que os níveis plasmáticos desses medicamentos diminuam. ^Ibid

             É importante assinalar que em sua apresentação os novos medicamentos anunciam alguns efeitos ou paraefeitos que não se confirmam num emprego mais amplo. A fluoxetina serve como exemplo significativo dessa assertiva: referida como determinante de aversão pela comida ¹⁵ – fato que ocorria realmente nos primeiros meses de uso – depois promovia o despertar ao consumo de doces, especialmente em mulheres. Em alguns casos o seu uso comprometeu seriamente a situação de pacientes, algumas engordando mais de 30 kg em seis meses de uso após a administração inicial. Cabe registrar que esse medicamento chegou a ser empregado por endocrinologistas e clínicos gerais como coadjuvante em regimes de emagrecimento, numa clara evidência de indução ao erro médico e desconforto significativo na relação médico-paciente.

            Em outro exemplo, um pouco diferente por causa de razões econômicas,   a reboxetina, usada por alguns anos na Europa (seu efeito foi reconhecido no ano de 1980), possuía o perfil de uma nova classe de antidepressivos, o primeiro inibidor de recaptura da norepinefrina ² e sobre a qual muita expectativa positiva era esperada, pois supostamente teria menor risco de interação com outros fármacos. ¹⁶  Entretanto, no ano de 2000, encontrou forte resistência em ser aprovada pelo Departamento de Administração de Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) por causa de um problema relacionado ao desenho de investigação naquele país (impossibilidade de separá-la do placebo em sua avaliação preliminar). ^Ibid  Haveria ainda outro fator contributivo ao seu desaparecimento: um poderoso laboratório americano fundiu-se com o responsável pela sua produção na Europa. Como não houve a aprovação pelo FDA para uso nos Estados Unidos – um mercado consumidor altamente lucrativo - esse laboratório simplesmente promoveu sua extinção.   

Essa substância foi apresentada no Brasil, com significativa promoção publicitária aos psiquiatras, pelo laboratório Pharmacia/Upjohn. Alguns anos depois, desapareceu do mercado sem nenhuma notícia sobre as razões de sua extinção. Os médicos não foram notificados a respeito de sua retirada, os pacientes em tratamento com essa droga foram obrigados a utilizar outros antidepressivos, nem sempre bem aceitos. Então, o que necessita ser consignado é que fatores econômicos e não terapêuticos as mais das vezes comandam a estratégia dos laboratórios, e isso deve ser bem entendido pelos médicos. 

Cabe lembrar ainda, dentro desse contexto, que o milnacipram, um inibidor seletivo de serotonina e norepinefrina, comercializado pelo Laboratório Roche como Ixel, foi igualmente retirado do mercado brasileiro para o tratamento da depressão por razões também não explicadas aos médicos. Recentemente, por incrível que possa parecer, essa substância estaria retornando ao mercado para o tratamento da fibromialgia. Por quais motivos foi excluído no tratamento das depressões e quais as motivações que o trazem de volta para tratar essa patologia intimamente relacionada aos estados depressivos? Sem dúvida, vale a pena questionar essas motivações desencontradas, para não dizer levianas ou algo pior. ¹⁷ Ainda merece citação o desaparecimento da nefazodona, comercializado como Serzone no Brasil (Bristol Meyers Squibb), o qual, igualmente, sumiu do mercado brasileiro subrepticiamente (ao que parece associado a 26 mortes por lesão hepática em pacientes europeus).   

Não se pode deixar de mencionar que medicamentos novos lançados por um laboratório possuem um tempo de reserva de patente. Ao final desse período – situado em torno de dez anos – outros laboratórios estão liberados a produzirem a mesma substância. Com isso, os preços desses fármacos caem no mercado, favorecendo seu consumo por mais pessoas. Em face da diminuição de seus lucros, o que fazem os laboratórios que tiveram seus produtos desvalorizados? Acrescentam nas fórmulas originais algum elemento químico e lançam um “novo produto”, revigorado, com nova reserva de patente e de elevado custo. Exemplos desses acréscimos podem ser vistos na comercialização de alguns produtos farmacêuticos. Para justificar os altos custos desses “novos fármacos” afirmam que os gastos com as pesquisas foram muito elevados.  Com frequência, na prática clínica pode-se verificar que não existem diferenças significativas em termos de efeitos terapêuticos e de paraefeitos ou efeitos adversos entre as substâncias originais e seus “novos derivados”, como o citalopram (original) e o escitalopram (derivado), venlafaxina (original) e desvenlafaxina (derivado), ambos superfaturados. ¹⁸              

            Outro fato a merecer consideração diz respeito aos ensaios (trials) para avaliação de novas terapias medicamentosas. “De maneira a ter um controle sobre os resultados, eles seguem critérios rígidos de ingresso e exclusão de pacientes e, com isso, acabam trabalhando com um universo de indivíduos mais jovens e mais saudáveis”. ¹⁹ O que isso significa? Significa que pessoas idosas, já com outras condições clínicas, são excluídas dos ensaios, uma vez que utilizam múltiplas medicações que podem interagir com o tratamento em teste.

            Como exemplo, “As causas primeiras da mortalidade dos brasileiros são as doenças cardiovasculares, porém os ensaios de medicamentos ou procedimentos para a prevenção destas não incluem os idosos”. ^Ibid  Os ensaios clínicos – considerados como padrão-ouro da medicina baseada em evidências – podem, assim, evidenciar uma realidade muito distante do mundo real dos pacientes atendidos na prática clínica, uma vez que essas ocorrências cardiovasculares comprometem sobremaneira as pessoas com mais de 60 anos.

            Cabe lembrar que as crianças e adolescentes são também excluídos nesses ensaios com experimentação de novas substâncias, fato que dificulta o emprego de medicamentos nesse período da vida pela total ausência de critérios a nortear seu uso. É possível que ideações suicidas observadas sobremaneira em crianças e adolescentes, quando usuários de antidepressivos, sejam explicadas pela falta de conhecimento de como esses fármacos atuam nessa faixa etária.

Embora as advertências promovidas pela FDA – com algum sucesso pela diminuição do emprego dos antidepressivos nessa faixa etária - muitos clínicos ainda as ignoram, e seguem prescrevendo esses fármacos de forma inconveniente e arriscada. ²⁰  

            Outro fator a ser considerado e merecedor da atenção diz respeito aos efeitos do placebo.  Usualmente as pesquisas com medicamentos são realizadas com dois grupos, um usando a droga a ser testada e outro utilizando placebo. Estima-se que uma molécula é eficaz quando o seu emprego produz efeito favorável superior aos obtidos com o placebo. Recente artigo de Mathew e Charney, no American Journal of Psychiatry, mostra que há vieses nas publicações sobre os resultados obtidos. Os autores esclarecem que a modesta vantagem das drogas sobre o placebo é reduzida quando os ensaios clínicos não publicados são incluídos na análise dos dados. Igualmente demonstram que a robusta resposta ao placebo, particularmente em pessoas com menor grau de depressão, merece ênfase quando considerar as implicações clínicas. ²¹   

            Sobre esses efeitos, eles apontaram dois pontos de vista a serem considerados. O primeiro, numa visão negativa, diz respeito ao fato de que o tamanho do efeito moderado dessas drogas sugere que suas vantagens nos tratamentos podem não ter o valor dos custos em muitas circunstâncias e que, em consequência, os antidepressivos podem ficar restritos aos casos graves. Uma visão alternativa é a de que o efeito placebo possui substancial benefício clínico. As particularidades sobre a resposta do placebo podem estar associadas com efeitos terapêuticos psicossociais, porém para muitos pacientes (especialmente em cuidados primários) a prescrição de um medicamento antidepressivo é o único meio efetivo de promover o efeito placebo (embora qualquer efeito adicional ativo da droga possa estar presente). Concluindo seus comentários nesse estudo, os autores registraram: “A comparação crítica para a eficácia requer placebo, porém a comparação crítica para a efetividade clínica não é tratamento-controlado”. ^Ibid

            A respeito dessa questão, a qual vez por outra ressurge entre pesquisadores e estudiosos e causam polêmicas, Jair Mari, Membro do Comitê Executivo do Global Mental Health Moviment e Professor Titular do Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de São Paulo, confirma o entendimento dos autores acima referidos: “O tamanho do efeito de um determinado medicamento é o que deve interessar ao clínico e não a importância estatística da amostra, porque nem tudo que é estatisticamente significante é clinicamente relevante. Este é o ponto crucial da controvérsia recente em torno do uso de medicamentos antidepressivos”. ²²   

            Sobre a eficiência do placebo, Eliezer de Hollanda Cordeiro, radicado na França, traduziu para o português as idéias do psiquiatra francês Tribolet, registradas em livro escrito juntamente com o jornalista Marc Menant, intitulado “Bien réel le surnaturel, et pourtant...”. Nele procuram explicar os mecanismos do placebo, relatando surpreendentes experiências capazes de provar que não somente o placebo é ativo, mas também que a intenção com a qual ele é prescrito a uma pessoa influi sobre sua ação. 

            Dissertando sobre o efeito placebo, o Dr. Tribolet lembra que a eficácia terapêutica depende também da qualidade da sugestão, da força de convicção da pessoa do terapeuta. Para explicar o poder do placebo, ele citou o Dr. Coué, célebre pelo seu método de autossugestão que passou até para a linguagem comum na língua francesa, através da expressão “La méthode Coué”. Ele defendia a tese, tirada da prática médica, segundo a qual a eficiência terapêutica dependia não somente da convicção da pessoa que tratava, mas também da pessoa que era tratada. ²³

            Segundo as palavras de Tribolet, os terapeutas e os pacientes “possuem imensos poderes: um poder de cura e um poder de doença. Os dois poderes são determinados pela ação do pensamento sobre a matéria, a ação da linguagem sobre o corpo”. ^Ibid 

            Sobre essa temática, recente artigo publicado no JAMA, uma revisão realizada pelos autores entre os anos de 1980 e 2009, evidencia que a eficácia dos medicamentos antidepressivos versus placebo aumenta com a gravidade da depressão. ²⁴ Em parecer sobre o levantamento realizado e suas conclusões, os autores são taxativos: “Embora o benefício de medicamentos versus placebo seja significante em pacientes com depressão grave, eles podem ser mínimos ou inexistentes em pacientes com sintomas leves ou moderados”. ^Ibid  

            Em contrapartida, estudos atuais tendo como referência a fonte do Cochrane Database of Systematic Reviews e artigo publicado na World Psychiatry, estão a mostrar que o antidepressivos são mais efetivos do que placebos em pacientes com doenças físicas. ^25,26

            Segundo Goldberg, depressão entre aqueles com doenças físicas crônicas representa tanto um grande problema desafiador à saúde pública como algo inatingível pelos profissionais que lidam com essas pessoas. Isto ocorre – de acordo com suas palavras – “...em razão de que os profissionais de saúde além de não compreenderem que a queixa física, a qual, usualmente, é a razão para a consulta, não estão atentos à sua acompanhante depressiva (..). Depressão não tratada é causa de muitos e desnecessários sofrimentos, e efetivos tratamentos têm se mostrado eficazes em diminuir as inabilidades, prolongar a sobrevida e aumentar a qualidade de vida”. ²⁶                 

            Goldberg evidencia, ainda, que a depressão e as doenças crônicas encontram-se em relacionamento recíproco umas com as outras: não somente muitas doenças crônicas causam elevados índices de depressão, mas a depressão tem se mostrada como antecipatória de algumas doenças físicas crônicas. Ele refere, também, que a prevalência de depressão é significativamente elevada entre aqueles com doenças físicas, tanto nos Estados Unidos como em outros países. ^Ibid                

            4. Referências

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* Parte 2 – Extrato de estudo sobre antidepressivos. O texto, em sua íntegra, poderá ser encontrado no livro “O uso de antidepressivos na Clínica Médica” em seu capítulo 1. Porto Alegre: Sulina, 2011, 404 p. Coordenado por Crespo de Souza CA.

** Doutor em Psiquiatria pela UFRJ.