“A descontinuação possui um risco significativo para tentativas de suicídio. Por isto, cautela e monitoramento durante esse período são necessários”.  

            Valuck e cols.¹

1.      INTRODUÇÃO.

            No artigo publicado na Psychiatry on line Brasil de junho/2012 introduzimos o tema do “Uso racional de antidepressivos”, observando alguns de seus aspectos.  Descrevemos sua independência às teorias de sua criação e de como seguem surpreendendo, nos dias de hoje, em seus efeitos clínicos. Estes medicamentos passaram a substituir os benzodiazepínicos (antes chamados de ansiolíticos) no tratamento da ansiedade, fato inequívoco a demonstrar que sua denominação atual antidepressiva possivelmente deva ser substituída ou encontrada num novo nicho identificatório.    

            Nesse artigo anterior examinamos a prevalência e o diagnóstico da depressão, a posologia de cada composto, precauções e advertências gerais no tratamento com antidepressivos, paraefeitos ou efeitos adversos, qual o melhor antidepressivo e toxicidade desses fármacos. Outros tópicos relevantes foram abordados, como a questão do abandono do tratamento pelos efeitos adversos e a falta de reconhecimento de sintomas depressivos. ²     

            O presente artigo tem por objetivo complementar o estudo ao analisar outros aspectos dos antidepressivos e contribuir ao conhecimento por ocasião da psicofarmacoterapia com padecentes de depressões na clínica médica.   

        2. RESPOSTA INSATISFATÓRIA OU AUSENTE.

Segundo a Revisão das Diretrizes da Associação Médica Brasileira para o tratamento da depressão realizada a partir de novas diretrizes internacionais publicadas desde 2003, as estratégias utilizadas quando um paciente não responde ao tratamento com um antidepressivo consistem:

1º - aumento da dose;

2º - potencialização com lítio ou tri-iodotironina (T3);

3º - associação de antidepressivos;

4º - troca de antidepressivo;

5º - eletroconvulsoterapia (ECT), e

6º - associação com psicoterapia. ³  

Neste artigo serão discutidas tão somente as estratégias relacionadas ao aumento da dose, associação de antidepressivos e troca de antidepressivo, mais direcionadas aos médicos clínicos de uma maneira geral. As outras estratégias são entendidas como pertinentes aos psiquiatras, enquanto especialistas, para quadros depressivos mais graves ou que necessitem de psicoterapia.

2.1. – Aumento da dose:

            Caso não ocorra melhora num determinado paciente, que está recebendo uma dose inicial, depois de duas ou quatro semanas de uso é recomendado um aumento gradual das doses, até atingir sua dose máxima cf. parâmetros disponibilizados no artigo anterior.

            Em alguns pacientes, segundo as já mencionadas Diretrizes da Associação Médica Brasileira, a melhora pode ocorrer depois da primeira semana de tratamento e, caso aconteça nas duas primeiras semanas, está associada com maior probabilidade de resposta positiva. Por outro lado, a ausência de resposta em quatro semanas diminui a chance de melhora posterior com o mesmo medicamento, embora alguns pacientes possam vir a responder positivamente em seis semanas. ³

Segundo Fleck e cols.: “O aumento da dose, quando não há resposta, parece ser um passo lógico, considerando que existe uma grande variedade individual na concentração plasmática de antidepressivos e que existe uma incerteza sobre o que seria uma dose adequada para um dado indivíduo”. ^Ibid  

2.2. – Associação de antidepressivos:

Quando a depressão não for debelada na vigência de uma monoterapia, cabe prescrever uma associação de medicamentos antidepressivos.

A combinação de antidepressivos, ao invés de uma simples troca de medicamento, encontra apoio nos resultados do STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression). Este projeto envolveu em torno de 4.000 pacientes, acompanhados ao longo de quatro etapas, de maneira a avaliar o desempenho de sucessivas tentativas com esquemas antidepressivos diversos. ³ A preferência recomendada foi pela combinação de dois antidepressivos com ações sinérgicas e complementares (como a junção de um inibidor de recaptura a um bloqueador de receptores) e não por uma associação de medicamentos com mecanismos de ação semelhantes (como dois inibidores de recaptura). ⁴

A mirtazapina, de acordo com Carpenter e cols., em 2002, foi considerada como o único antidepressivo com demonstração controlada de seu uso em combinação. Ela exerce sua ação antidepressiva por meio do bloqueio de receptores alfa₂ adrenérgicos pré-sinápticos, tanto em neurônios noradrenérgicos quanto serotoninérgicos e também bloqueia receptores pós-sinápticos 5-HT_2A (responsáveis pela insônia e disfunção sexual) e 5-HT₃ (responsável pela náusea) quando estimulados pelo aumento da serotonina na fenda sináptica. ⁵ Demétrio e Soares confirmaram, em 2008, essa indicação, afirmando que essa molécula é muito interessante para a combinação com inibidores de recaptura, pois pode aumentar a resposta antidepressiva tanto da inibição de recaptura de serotonina quanto da inibição de recaptura de noradrenalina, potencializando ainda a inervação recíproca serotoninérgica/noradrenérgica. Afirmaram, também, que do ponto de vista de interações medicamentosas essa combinação é bastante segura. ⁶      

Stahl, dentro da mesma concepção, preconizou a combinação de venlafaxina e mirtazapina, batizada como “California Rocket Fuel” (Combustível de Foguetes da Califórnia), uma medida heroica para o tratamento de depressão refratária. ^7,8 Outros autores usaram a combinação de citalopram ou escitalopram e bupropiona-sr com resultados positivos nessas situações. ^9,10 Experiências positivas também foram constadas com outras combinações, entre as quais utilizando a sertralina e bupropiona ou venlafaxina e bupropiona. ¹¹

O foco das estratégias para suplantar as resistências de alguns pacientes aos tratamentos, segundo Shelton, já começam a incluir uma combinação conjunta de um antidepressivo e a prescrição de um antipsicótico atípico. ⁴ 

Confirmando esse parecer, recentemente uma nova composição também já foi aprovada pelo FDA para o tratamento de casos resistentes e consiste na associação entre Olanzapina e Fluoxetina HCL, com o nome de Symbyax, do laboratório Eli Lilly. ^12,13    

2.3. – Troca de antidepressivo:

Se necessário, a troca de um antidepressivo em uso por outro, caso não tenha promovido as mudanças terapêuticas esperadas ou se ocorreram efeitos adversos indesejáveis, deverá ser feita com cautela.

A cautela diz respeito à verificação do tempo de meia-vida no organismo do fármaco a ser retirado. Por exemplo, a fluoxetina possui uma meia-vida de eliminação de 4 a 6 dias e seu metabólito ativo (norfluoxetina) de 4 a 16 dias. Com isso, esse fármaco permanecerá ainda ativo nesse período de tempo ou mais, dependendo de características individuais após a interrupção do tratamento. Outro exemplo é o da bupropiona, a qual permanece ativa depois de sete dias de sua última dose.

O que se teme são as interações medicamentosas pelo fato de que o primeiro fármaco, ainda presente no organismo depois de sua interrupção, possa interagir com o outro a ser administrado. Tomando novamente a fluoxetina como exemplo, se após sua interrupção for administrado de imediato a sertralina, outro medicamento serotoninérgico, poderemos induzir no organismo de determinado paciente a síndrome serotoninérgica, de efeitos bastante desagradáveis e fatais (descritas a seguir) a ele e iatrogênicos sob um ponto de vista médico.

Para evitar tal desiderato, convém que a troca se realize com medicamentos de diferentes propriedades farmacológicas e que, na prática, já foram testados em sua combinação, como os descritos no tópico anterior ao abordarmos a associação dos antidepressivos. ^11,14

3. O RISCO DOS EFEITOS ANTICOLINÉRGICOS

De acordo com Lamoure, Professor Assistente do Departamento de Psiquiatria da Universidade de Ontário, Canadá, cada vez mais são vistos pacientes tomando múltiplos antidepressivos de diferentes classes. Todos os programas de interações medicamentosas mencionam as interações entre as drogas que podem levar à grave intoxicação conhecida como síndrome serotoninérgica. E ele pergunta: “O quanto comum e significativa é esta síndrome?”

Como resposta a sua própria pergunta traz ao conhecimento dados significativos sobre sua presença no universo avaliado. Mostra que o Sistema de Vigilância da Exposição de Tóxicos revisou casos de pacientes internados e de emergência, atendidos durante o ano de 2004. Nesse levantamento, os inibidores seletivos de recaptura da serotonina (ISRS) causaram efeitos tóxicos em 8.187 pessoas, com 103 casos fatais. ¹⁵

Menciona que essa síndrome pode ter incidência bem maior, uma vez que não apenas os ISRS contribuem ao seu desencadeamento. Afirma, também, que em torno de 85 % dos clínicos ignoram sua existência, o que se constitui num ponto muito grave a ser considerado. A confusão a respeito dos sintomas pode ser responsável para as dificuldades de acesso à atual incidência. A agitação, sintoma cardeal da síndrome, é clinicamente similar à ativação, um efeito adverso associado ao uso dos ISRS. ^Ibid Para ele, uma tríade de alterações clínicas – cognitivas, neuromusculares e autonômicas – caracteriza a síndrome e alterações específicas podem incluir confusão mental, delirium, agitação, cansaço, espasmos musculares, febre alta,  perspiração abundante, taquicardia, flutuação da pressão arterial, midríase, náuseas ou diarreia.   

A síndrome serotoninérgica é uma condição determinada, no mais das vezes, pela concorrência de uso de dois ou mais agentes que aumentam os níveis de serotonina nas sinapses. Porém, também pode ocorrer na monoterapia e nas sobredoses. De acordo com esse autor, tanto fatores medicamentosos como os próprios pacientes podem contribuir à toxicidade dos ISRS. Uma variedade de fármacos pode aumentar os níveis de serotonina no organismo e, quando esses agentes forem combinados, o risco de síndrome serotoninérgica aumenta. ^Ibid

As classes de fármacos implicadas incluem agentes antienxaqueca (triptanos), antidepressivos (p.ex., ISRS, ISRNaS, buspirona, tricíclicos, derivados da monoaminoxidase), antipsicóticos, anticonvulsivantes, antiparkinsonianos, analgésicos (p.ex., meperidina, tramadol), compostos que contêm dextrometorfano, erva de São João e antibióticos.      

Lamoure coloca algumas questões práticas a serem observadas, por ocasião da suspeita de uma possível síndrome serotoninérgica, ao se iniciar um tratamento com antidepressivos:

·        Quais medicamentos o paciente está tomando no momento?

·        Quais reações adversas foram vivenciadas previamente?

·        Quando tomar conhecimento das evidências é essencial aplicar o processo terapêutico pensado e executá-lo mediante a avaliação do risco-benefício.

·        Estar alerta sobre a síndrome serotoninérgica e a educação sobre seus efeitos são procedimentos vitais. Esses fatores devem ser considerados a fim de que todos os “buracos de um queijo suíço estejam alinhados” e de que o paciente não venha a se causar dano. ^Ibid

Além das combinações de fármacos, a ingestão de um antidepressivo ISRS com dose acima da recomendada pode provocar igualmente a síndrome serotoninérgica. Exemplos dessa ocorrência já começaram a aparecer na literatura, demonstrando o quanto de cautela deve ser adotado por ocasião da prescrição de um antidepressivo. 

Barclay e Vega, do CME, reportam-se a um artigo escrito no American Family Phisician, autoria de Ables e Nagubili, Carolina do Norte. Segundo esses autores a síndrome foi descrita pela primeira vez na literatura durante os anos sessenta em estudos de simples combinação terapêutica com medicações antidepressivas. Mostraram-nos que os sintomas de excessiva atividade serotoninérgica no sistema nervoso incluem alterações no status cerebral, instabilidade autonômica e hiperatividade neuromuscular causada pela exposição a múltiplas drogas serotonérgicas ou a excessiva exposição de uma simples droga cuja dose foi aumentada. ¹⁶ 

Tseng e cols. e Huska e cols., em trabalhos distintos, mostraram, através de relatos de casos, a ocorrência de síndrome serotoninérgica a partir do uso de doses duplicadas de citalopram (40mg/dia) e triplicadas de escitalopram (30mg/dia). ^17,18      

4. SÍNDROME DE DESCONTINUAÇÃO E DE COMO EVITAR

A síndrome de descontinuação dos antidepressivos (denominação suave criada para evitar as conhecidas, consagradas e temidas dependência e síndrome de abstinência por causas comerciais e de marketing) pode ser composta por sinais e sintomas como, por exemplo, vertigem, distúrbios sensoriais (parestesias, sensação de choque elétrico e tinitus), distúrbios do sono (com sonhos intensos e angustiantes ou pesadelos), ansiedade, inquietude, náuseas, cefaleia, tremores, confusão, diarreia e sudorese.

Vlaminck e cols. afirmam que os sintomas de retirada dessas drogas podem ser classificados em oito grupos: sintomas influenza-tipo, transtornos do sono, do equilíbrio, psíquicos, gastrointestinais, do sensório, extrapiramidais e outros sintomas. Referem que as características desses sintomas é que apareçam entre o primeiro e o quarto dia depois da redução da dose ou da última administração. Eles podem surgir igualmente em crianças de mães que usaram antidepressivos no último trimestre da gravidez. ¹⁹         

Outros sinais ou sintomas podem ocorrer na dependência de reações individualizadas de cada paciente, como, por exemplo, irritabilidade, agressividade ou impulsividade. Por vezes, os sintomas depressivos, já superados, podem retornar subitamente. ^Ibid

Valuck e cols. chamam a atenção que a descontinuação possui um risco significativo para tentativas de suicídio. Por isto, apregoam cautela e monitoramento durante esse período. ¹ 

Na retirada de um antidepressivo é recomendável reduzir as doses gradualmente, no mínimo, durante um mês ou quatro semanas.

Caso houver reação de descontinuação, tentar explicar ao paciente que isso é comum e que valerá a pena seguir com a proposta de retirada. Se a reação for muito intensa, o medicamento deve ser reintroduzido às doses anteriores e tentar repetir a descontinuação mais lentamente num outro momento. ^1,19,20

    5. REFERÊNCIAS

1. Valuck RF, Orton HD, Libby AM. Antidepressant discontinuation and risk of suicide attempt: a retrospective, nested case-control study. J Clin Psych. 2009 Aug; 70 (8): 1069-77.

2. Crespo de Souza CA. Uso racional de antidepressivos – Parte 1. Psychiatry on line Brasil. 2012, Junho; vol. 17 nº 6.

3. Fleck MP, Berlim MT, Lafer B, Sougey EB, Del Porto JA, Brasil MA, Juruena MF, Hetem LA. Revisão das diretrizes da Associação Médica Brasileira para o tratamento da depressão (Versão integral). Rev Bras Psiquiatr. 2009 Maio; 31 (Supl I): s7-17.

4. Shelton RC. Augmentation strategies to increase antidepressant efficacy. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (Suppl elementos-chaves 10): 18-22.

5. Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. A double-bind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapina. Biol Psychiatry. 2002; 15:51(2): 183-8.  

6. Demetrio FN, Soares OT. Interações medicamentosas em Psiquiatria. In: Cordas TA, Moreno RA. Condutas em psiquiatria – Consulta rápida. Porto Alegre: Artmed, 2008.

7. Demetrio FN. “California Rocket Fuel”. Torrent on line. 2009; 7(1): 12-14. 

8. Stahl SM. Stahl´s essencial psychopharmachology neuroscientific basis and practical applications. Cambridge: Cambridge University Press, 2008.

9. Leuchter AF, Lesser IM, Trivedi MH, Rush AJ, Morris DW, Warden D et al. An open pilot study of the combination of escitalopram and bupropiona-SR for outpatients with major depressive disorder. J Psychiatr Pract. 2008 Sep; 14(5): 271-80.

10. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med. 2006 Mar; 354 (12): 1243-52.

11. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME et al. Bupropion-SR, sertralina, or venlafaxina-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med. 2006 Mar; 354(12): 1231-42.

12. Drugs.com. FDA approves symbyax for treatment-resistant depression.  Pharmaceutical News and Articles 3/10/2009. ,Disponível em www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-symbyax-first-resistant-depression-12

13. Symbyax: Olanzapine and Fluoxetina HCL. Industry information for SYMBYAX. Available from: www.medscape.com/infosite/symbyax?src=interstitial_info  

14. Lenox-Smith AJ, Jiang Q. Venlafaxine extended release versus citalopram in patients with depression unresponsive to a selective serotonin reuptake inhibitor. Int Clin Psychopharmacol. 2008 May; 23(3): 113-9.

 15. Lamoure J. How common or significant is serotonin syndrome? From Medscape Pharmacists. Posted 11/10/2008. Disponível em www.medscape.com/viewarticle/582862

16. Barclay L, Vega CP. Management of Serotonin Syndrome Reviewed. CME/CE Released: 05/10/2010. Available at www.medscape.com/viewarticle          

17. Tseng WP, Tsai JH, Wu MT, Huang CT, Liu HW. Citalopram-induced serotonin syndrome: a case report. Kaohsiung J Med Sci. 2005 Jul; 21 (7): 326-8.

18. Husca MT, Catalano G, Catalano MC. Serotonin syndrome associated with use of escitalopram. CNS Spectr. 2007 Apr; 12 (4): 270-4.

19. Vlaminck JJ, van Vliet IM, Zitman FG. Withdrawal symptoms of antidepressants. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005 Mar 26; 149(13): 698-701.

20. Goethe JW, Woolley SB, Cardoni AA, Woznicki BA, Piez DA. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: side effects and other factors that influence medication adherence. J Clin Psychopharmacol. 2007 Oct; 27(5): 451-8.

* Parte 2 e extrato de estudo sobre “Uso Racional de Antidepressivos”. O texto na íntegra poderá ser encontrado no livro “O uso de antidepressivos na clínica médica”, Porto Alegre: Sulina, 406 p., coordenado por Crespo de Souza.

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