RESUMO

Estudos da literatura sugerem que existe uma correlação entre o  sistema imunológico através das interleucinas pró-inflamatórias e os transtornos depressivos , em pacientes com câncer. Este trabalho se propõe a estudar esta associação.

INTRODUÇÃO

Nos últimos 30 anos, a neuroquímica é a área que vem recebendo maior destaque nas pesquisas sobre a fisiopatologia da depressão.¹ Correlações entre os diversos sistemas imunológico, endocrinológico, e neurológico  são estudados na busca de achados que consigam lançar luzes sobre o processo de patologias.

Tem sido propostas hipóteses complexas, focalizando as alterações em múltiplos sistemas de neurotransmissão e as adaptações celulares e moleculares aos medicamentos antidepressivos^{. 1}

As pesquisas que envolvem diversas áreas adquirem seu reconhecimento na medida  que os avanços concorrem para uma melhoria da qualidade de vida nas mais diversas patologias orgânicas e mentais

 A COMPLEXA CORRELAÇÃO ENTRE PATOLOGIAS ORGÃNICAS E MENTAIS

Serão descritas pesquisas que envolvem diversos sistemas ( neuro-imune endocrinológico)

Sistemas monoaminérgicos: noradrenalina, serotonina e dopamina

    Os sistemas monoaminérgicos se originam em pequenos núcleos no tronco cerebral e mesencéfalo e projetam-se pela córtex e  são formados  por neurônios que contêm norepinefrina  (NE), serotonina (5-HT) e dopamina (DA) e possuem  efeitos de modulação e integração em diversas atividades corticais e subcorticais, atuando  na regulação da atividade psicomotora,  humor, apetite, e sono.

Em 1965 com a hipótese catecolaminérgica, houve a proposição da existência de uma depleção de neurotranmissores no nível sináptico , como fator patogenético nos transtornos depressivos. A hipótese envolvendo a participação da serotonina foi subseqüentemente levantada e ainda é alvo de muitas pesquisas .^{1, 2,3}

Estudos básicos e clínicos procuraram confirmar a hipótese monoaminérgica na fisiopatologia da depressão e descreveram anormalidades nos níveis desses metabólitos no sangue, urina e líquido cefaloraquidiano.⁴

A 5-hidroxitriptamina ou serotonina (5-HT).

Basicamente é uma indolamina produto da hidroxilação e carboxilação do aminoácido  L-Triptofano na seguinte seqüência bioquímica:L-Triptofano- L-50H Triptofano - 5-OH Triptamina ou Serotonina.

A Serotonina tem um efeito inibidor da conduta juntamente com  um efeito modulador geral da atividade psíquica. (1) A 5-HT influi sobre quase todas as funções cerebrais, inibindo-a  de forma direta ou estimulando o sistema GABA. Através deste mecanismo a  Serotonina regula o humor, o sono, a atividade sexual, o apetite, o ritmo circadiano, as funções neuroendócrinas, temperatura corporal, sensibilidade à dor,  atividade motora e funções cognitivas.¹

Algumas pesquisas procuraram criar um maior embasamento para a  teoria de que a depressão seria conseqüente à baixos níveis da Serotonina.^1,2,3.

Tanto nos pacientes com depressão grave quanto naqueles em crise de mania a recaptação de Serotonina está diminuída devido à diminuição da velocidade de dissociação dos  receptores plaquetários periféricos (V. max). ^3,4,5 

Topologia  dos Receptores de Serotonina

 A Serotonina é um dos principais neurotransmissores do  núcleo quiasmático hipotalâmico, regulador central de  todos os ritmos endógenos circadianos. Influi assim, na regulação do eixo hipotálamo-periférico. ^6,7

O transportador de serotonina está localizado na membrana externa dos axônios  terminais serotonérgicos, e na membrana externa de plaquetas . Este sistema de captação é a única via que as plaquetas têm de adquirir serotonina pois elas não tem as enzimas necessárias para síntese de serotonina.⁷

Receptores da Serotonina  - SUBTIPOS

Atualmente podemos escrever  os seguintes tipos de receptores ^8,9,10,11

5-HT1  -  Afinidade:Alta para Serotonina Específica para antagonistas .5 HT1A - Auto-receptor pré-sináptico – Presente na substância nigra, córtex e hipocampo.- Em algumas espécies também é pós-sináptico- Atua na síntese e no "firing" de 5-HT.-Efeito  ansiolítico, hipotensor, hipodérmico, bradicardizante..5-HT1B  - Auto-receptor pré-sináptico - Presente nos rins e substância nigra - Atua na liberação e síntese de 5-HT.5-HT1C - Receptor pós-sináptico - Presente no plexo coróide - Local de ação de alguns antipsicóticos atípicos - Atua na ansiogênese e na anorexia. 5-HT1D -Auto-receptor pré-sináptico -Atua na liberação e síntese de 5-HT. 5-HT1E -Receptor pós-sináptico, estruturalmente de transição entre o 5-HT1. 5-HT2 -Receptor pós-sináptico -Presente no córtex, plaquetas, músculo liso -Baixa afinidade para agonistas 5-HT inespecíficos -Alta afinidade para os antagonistas antipsicóticos e antidepressivos. Atua na regulação da temperatura corporal, na conduta sexual, e na ativação do eixo  hipotálamo-hipótise-suprarenal.  5-HT3 -Receptor pós-sináptico -Presente no músculo liso -Atua através de mecanismo de canal iônico.Intervêm no mecanismo da náusea e da sensopercepção -Existem três subtipos definidos com base na afinidade pelos antagonistas -Influi sobre a liberação de dopamina.

5-HT4-Receptor pós-sináptico -Presente no músculo liso não vascular -Atua através de  mecanismo da Proteína G -Tem diferente localização tissular e distinta capacidade de união efetora segundo a afinidade ao agonista 5HT. ^8,9,10,11

O estímulo da Serotonina pode se realizar através dos seguintes mecanismos: Pelo sistema de 2° mensageiro  Por canais iônicos:

Agentes serotoninérgicos, utilizados em experiências diagnósticas ou para fins terapêuticos, se  subdividem em : 1- Precursores da Serotonina - Triptofano , Hidroxi - Triptofano . 2- Inibidores da Recaptação: 2^a  - Inespecíficos – Clorimipramina, Imipramina, Amitriptilina, Trazodone.  Liberador da Serotonina -  Fenfluramina  2b- Específicos – Fluoxetina , Fluvoxamina , Zimelidina ,Paroxetina , Sertralina , Femoxetina, Indalprina, Alaproclate  3. Agonistas diretos - M-Clorofenilpiperazina, - Mk-212, Quipazina - Buspirona, Nn-Dimetiltriptamina^8,9,10,11

CORRELAÇÃO ENTRE TRANSTORNOS DEPRESSIVOS & SISTEMA  IMUNOLÓGICO .

A depressão representa um grande problema de saúde publica atualmente e esta estimada entre 13 a 20 % da população . Entretanto apenas 5 % assumem que estão necessitando de tratamento. A depressão pode acompanhar as isquemias, neoplasias , infecção e inflamações. Os quadros inflamatórios  auxiliam na hipótese  biologia desta desordem. Através dos anos, as evidências apontam que a depressão maior esta associada a uma disfunção dos mediadores inflamatórios. ¹²

Diversas linhas de pesquisas afirmam que as citocinas cerebrais , principalmente,interleukin-1beta (IL-1beta) e IL-1 receptor antagonista,  deve ter um papel na biologia da depressão maior e eles devem ser adicionados no envolvimento na patofisiologia das conseqüências somáticas da depressão e também nos efeitos do tratamento antidepressivos.  ^12,13,14

 Existe uma relação  entre o sistema de resposta inflamatória (IRS) e a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal . Observa-se também uma correlação  entre a  alteração do eixo dos  hormônios tiroideanos e disponibilidade de  triptofano cerebral. Estas alterações  associadas  com as alterações da serotonina (5-HT) e do eixo hipotálamo hipófise adrenal  , fornecem uma explicação tanto da depressão psico-social (stress externo) como também da depressão orgânica (stress interno)¹⁵

No distúrbio do sono observa- se aumento dos marcadores inflamatórios de resposta inume ( IL-6, Il8, , (IL-6R), prostaglandina E2 (PGE2)  e  da disponibilidade do Triptofano como na depressão maior.¹⁶

O aumento de citocinas como a Interleucina 1,a IL-6 e o interferon (INF gama) deve exercer um importante papel na  resposta imunológica aguda na depressão.(15).  A concentração plasmática de  IL-6, sIL-6, sIL-2R,TfR, CRP, e AGP,Fator de necrose tumoral (TNF),  apresentam-se significativamente mais altas em pacientes com depressão maior que em controles saudáveis ^17,18.

 Os sintomas de alteração do sono, diminuição da fome, mudança de peso fadiga característicos de stress elevado  são também percebidos na depressão.¹⁹ Várias condições médicas estão envolvidas com a ativação do sistema auto imune e este por sua vez está envolvido com  mudanças psicológicas e neuroendócrinológicas. ²⁰

O Comportamento de abatimento das doenças e mudanças de comportamento em pacientes com doenças infecciosas foram observadas concomitantemente com a  uma alteração das citocinas pro inflamatórias como a interleukin-1 (IL-1),  factor-  de necrose tumoral (TNF) no cérebro, e estas alterações  envolvem nervos primários  aferentes e citocinas do plexo coróide em ratos.  (20,21)

O comportamento de abatimento parece ser  a expressão de um estado motivacional central que organiza as prioridades do organismo quando necessita  enfrentar os patógenos de uma infecção, embora a exata associação entre comportamento de abatimento  na  doença e na depressão seja ainda alusiva.

A administração de citocinas antiinflamatória induz a uma  endotoxemia experimental e  provoca a deterioração do humor e da memória. Entretanto , estas condições são vistas também em animais com quadro infeccioso.  ^21,22,23,24

Os efeitos terapêuticos de antidepressivos devem exercer um papel na expressão nas respostas  das citocinas antiinflamatórias no cérebro. ^25,26.  Foi realizada uma avaliação das citocinas pro inflamatórias antes e depois de tratamento antidepressivo. O sucesso do tratamento antidepressivo não tem um efeito significativamente correspondente no que diz respeito aos níveis séricos de citocinas ²⁵. A normalização da atividade das citocinas não necessariamente ocorre com administração de antidepressivos. ¹⁹

 Alguns estudos correlacionam  a elevação das citocinas  na depressão melancólica com a cronicidade da patologia. ¹⁹

 O tratamento com antidepressivos  (IRSS, tricíclicos ,heterocíclico)  tem uma ação in vivo e in vitro   sugerindo que a eficácia destes antidepressivos deve estar, em parte, atribuída ao seu efeito imunológico.²⁷

Pacientes que recebem imunoterapia com citocinas freqüentemente mostram sintomas depressivos que tem sido atenuados com suporte de antidepressivos ²⁷ .

CORRELAÇÃO CÂNCER , SISTEMA IMUNOLÓGICO, TRANSTORNOS DEPRESSIVOS.

A modulação imunológica e o stress são complexos e envolve uma série de mecanismos neurobiológicos^28.                IPPOLITI-1991 investigou 38 pacientes com neoplasia mamária  através da escala de Hamilton e coletou 20 ml de sangue para a monitorização imunológica ,através das subpopulações de linfócitos. (28).  Neste estudo houve uma confirmação que uma alteração da resposta auto-imune estava presente sempre nos estágios iniciais da doença. ^28.      

  A IL-6 no plasma de pacientes com diagnóstico de depressão maior com câncer encontra-se alterada, e em quantidades superiores que em indivíduos com câncer sem depressão. ^29,30

Uma alta proporção de pacientes com câncer e hepatite C  que foram submetidos a imunoterapia, desenvolveu sintomas de depressão que são indistintos dos encontrados na depressão maior. Estes sintomas são aliviados por tratamento com  antidepressivos .

Estudos sugerem que os antidepressivos podem modificar a resposta imune por agir em estruturas que envolvem a  neuroimunomodulação. Existe a possibilidade de que os antidepressivos poderiam regularizar a neurotransmissão serotonérgica,  que está provavelmente interrompida durante a imunoterapia devido ao potente efeito das citocinas sobre o metabolismo de aminoácidos precursores de triptofano. Outros estudos são necessários para otimizar estratégias para prevenir os efeitos neuropsiquiátricos  da imunoterapia e clarificar os mecanismos que envolvem o alívio dos antidepressivos  sobre a depressão induzida por citocinas e estabelecer as possíveis conseqüências da terapia com antidepressivo sobre a eficácia da imunoterapia no processo. ^31,32

  Tem sido sugerido na literatura que a ativação imunológica ,  o aumento da atividade das citocinas , notavelmente as IL-1, IL-2,IL-6 e o fator alfa de necrose tumoral , bem como os receptores solúveis de IL-6 são característicos  da depressão. ³² Encontraram evidências sugerindo que a depressão contribui para a doença e a morte através da desregulação imunológica.

O impacto da depressão sobre o sistema auto imune e suas conseqüências sobre a saúde levantam questões sobre o fato de  que a depressão pode estimular a produção de citocinas pró-inflamatórias ^33.

As alterações das citocinas  no processo depressivo influenciam o espectro das condições associadas a doenças como a doença cardiovascular, osteoporose, artrite, diabetes tipo 2 , certos tipos  de câncer, doença periodontal, fraqueza , e declínio funcional.³³

Ainda através dos estudos sobre a imunodepressão e as relações com o aparelho psíquico YOKOE - 1993 diz que a avaliação da qualidade de vida em pacientes com câncer é extremamente importante , e em contrapartida, extremamente difícil se pensar em todas as variáveis que envolvem a patologia. O estudo aponta para a importância da conscientização da população sobre a doença e uma tentativa de dar uma continência para os fatores mais estressantes em pessoas com alto risco.³⁴

As alterações imunológicas e suas conseqüências também estão sendo alvo de pesquisa e a incidência de tumores malignos relacionadas com a depressão já  estão sendo aventadas pelos pesquisadores. Os mecanismos desta relação ainda não foram totalmente estabelecidos, mas constitui um importante campo na pesquisa atual ^35.

Foram estudados 97 casos de pacientes internados em hospital geral com a aplicação das escalas de HAMILTON , Beck e o Miniexame do estado Mental (MMSE). Como resultado observaram uma correlação significativa em três  itens : Humor deprimido, insônia intermediária e sintomas somáticos gastrointestinais.³⁶

 O câncer, as doenças cardiovasculares, doenças neurológicas, distúrbios metabólicos, artrite reumatóide e perda sensorial  , são freqüentemente, acompanhadas de um quadro depressivo.³⁷

  Os sintomas depressivos ocorrem em aproximadamente 35% dos pacientes internados em enfermarias clínicas. Este dado é complexo, pois a doença clínica tanto pode  levar a uma depressão (secundária), ou o problema médico pode ser conseqüência de uma depressão mascarada. ³⁶.

 Patologias como o Hipotireoidismo, a síndrome de Cushing, e Addison e o hipoparatireoidismo também podem simular quadros depressivos. Quadros viróticos, também podem estar associados à  depressão. Hepatite, gripes,  pneumonia e sífilis terciária são exemplos destas associações. ^36,37

O sistema imunológico em pacientes com câncer de mama, pâncreas e esofageano,  com um grupo controle de pacientes com depressão e sem câncer foi avaliado por MUSSELMAN et al. Foi medida  depressão  através da escala Hamilton para depressão, interleucina-6 (IL-6) e foi realizado um teste de cortisol após administração de  dexametazona .³⁸

Como resultado pacientes com câncer e com depressão apresentavam concentrações de IL-6 no plasma significativamente maior que pacientes com câncer sem depressão. ³⁸ . Concluiu-se que a IL-6 deve estar associada a um comportamento que aumenta os sintomas depressivos. ³⁸

CITOCINAS E CÂNCER - VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA ANTI TUMORAL.

Os estudos das interações psiconeuro –imunológica - endocrinológicas são importantes na atualidade para o prognóstico e acompanhamento do processo de certos tumores.³⁹ Apesar da produção de anticorpos ser importante nas infecções , nos tumores a resposta celular é mais eficaz. ³⁹

As principais células envolvidas  na fase efetora anti tumoral são as células KILLER( NK) e os linfócitos infiltrantes  no tumor ( TIL, tumor infiltrating lymphocytes) ^40.  As células NK estão presentes no sangue periférico e representam 15% da fração linfóide. São linfócitos grandes e granulados. ^40.

Elas destroem células tumorais e impedem as metástases. ^40. . Elas apontam para um papel de vigilância antitumoral . Uma baixa atividade de células NK em pacientes com câncer esta associada à metástase à distância, ou doença metastática oculta. ^40.

As células NK podem ser ativadas pelas Citocinas IL-2, IL-12, INF alfa, dando origem às células LAK (lynphokine activated Killer). Estas células possuem atividade citotóxica aumentada e apresentam maior espectro  de ação sendo capazes de lisar células resistentes a atividade NK ⁴¹

O uso de IL-2 in vitro tem sido feita para expandir e ativar populações de células TIL (células NK mais células T especificas) , e inoculadas no doente posteriormente para inibição de tumores. In vivo os resultados não foram muito promissores.

As células LAK e células T citotóxicas ativadas são inibidas por corticóides e catecolaminas. Situações fisiopatológicas que elevem estas substâncias podem modular a resposta imunológica.⁴⁰

Diferentes linhas de pesquisa mostram  que as citocinas estão relacionadas com o desenvolvimento do câncer . A habilidade das citocinas na inibição direta do crescimento dos tumores cresce através de resultados de pesquisas associadas a clinica oncológica.  As interleucinas IL-4 inibem o crescimento de tumor em humanos de cólon, , renal, pulmão, mama e cultura de células ^42,43

A IL-6 tem sido associada  ao efeito antiproliferativo do crescimento de tumores de células grandes em pulmão. ^44,45 A combinação das diversas citocinas deve aumentar a inibição do crescimento dos tumores.Na combinação de  IL-1 e IL-6, observou-se uma inibição do crescimento de linhagens de células de câncer de mama.⁴⁶

RAITANO e KOR-1993 observaram uma inibição do crescimento de linhagens de células em tumores de  cólon com IL-1 e IFN gama. ⁴⁷

Em contraste dos achados observados, IL-6 pode agir como fator de crescimento de tumores em pescoço, Kaposi em Aids, carcinoma de próstata .⁴⁸

TNF alpha é um potente inibidor do crescimento de melanócitos, mas estimulam o crescimento de melanoma.Talvez exista alguma correlação com o tempo de crescimento do tumor e a ação das citocinas.⁴⁹

Diferentes estudos sugerem que as citocinas desenvolvem algum papel nas metástases.

A IL-2 inibe a motilidade das células e a invasão ⁵⁰.

AS CITOCINAS COMO MARCADOR CLINICO DE PROGÓSTICO.

Altos níveis de citocinas  estão associados com um pior prognóstico em pacientes com câncer ⁵¹

A presença de altos níveis de IL-6 é um prognóstico ruim em mieloma múltiplo, câncer renal, melanoma, glioblastoma, câncer ovariano,e lifoma.⁵²

Altos níveis de TNF em pós-cirurgia de câncer, pode representar um marcador tardio de recaída.

AS CITOCINAS COMO FATOR ANTITUMORAL.

A interleucina 2 - A habilidade das interleucinas inibirem o crescimento de tumores está ligada à reposta imunológica contra tumores.^53,54

A IL-2 é o primeiro agente imunológico demonstrado como tendo um efeito antitumoral.

A IL-2 sozinha ou associada com linfócitos ativados em vitro ( linfoquina ativadoras de células Killer: LAK) inibiram mielomas e células de carcinoma renal. Entre 15% e 25% de pacientes responderam ao tratamento com IL-2. ^{54, 55,56}. 

A IL-4, IFN e TNF em conjunto inibiram significativamente o crescimento de linhagens de células em tumores renais ^56,57

A IL-2 tem sido associada ao interferon em melanomas e tumores renais ⁵⁸, e em associação com IL-12 em carcinomas de cólon, melanoma e câncer renal ^59,60. In vitro existem evidências que a IL-2 associadas com IL-12 induzem a completa regressão de primários e metastáticos tumores renais.⁶¹

Em  modelos animais , estudos preliminares demonstraram que a quimioterapia não impede a imunoestimulação do IL-2. ⁵³. Outras citocinas como TNF, IL-4,IL-6, IL7 tem demonstrado eficácia anti tumoral em modelos animais  ^62.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1- BALLONE GJ - Serotonina - in. PsiqWeb Psiquiatria Geral, Internet, 2001 – WW. Psiqweb.br

2- MELTZER, H, Y.; ARORA, R. C.; BASER, R.;ICOV, B. J. Arch.Gen.Psych. 38: 1325-1326 (1981).

3- MELTZER, H. Y.; UMBERKOMAN-WIITA, B.; ROBERTSON, A.; TRICOV, B. J.; LOWY. M. T.; PERLINE, R. Arch. Gen. Psych. 41: 366-374 (1984).

4- CHARNEY, D. S. Symposium on Brian Serotonin and its relation to psychiatric diseases. San Francisco, California, USA. February 11 (1992).

5-MELTZER, H. Y.; GUDELSKY, G. A. En: Buspirone: Mechanisms and clinical aspects. Editado por G.Tunniclilf, A. Eison and D. Taylor. (1987).

6- NEMEROFF, CH. B. Symposium on Brain Serotonin and its relation to psychiatric diseases. San Francisco, California, USA. February 11 (1992).

7-)- GOODMAN E GILMAN`S the pharmacological basis of therapheutics vol.1

8- CIARANELLO, R. D. Symposium on Brain Serotonin and its relation to psychiatric diseases. San Francisco, California, USA. February 11 (1992).

09- FULLER, R. W. Symposium on Brain , California, USA, February 11 (1992).

10- CHARNEY, D. S.; HENINGER, G. R.; STEINBERG, D. E. Arch. Psych. 41: 398-404 (1984).

11 - LINNOILA, V. M. NUNES1, E.M.V. REICHE2, H.K. MORIMOTO2, T. MATSUO3, ITANO4, E.C.D. XAVIER5, C.M. YAMASHITA5, I. Symposium on Brain Serotonin and its relation to psychiatric diseases. San Francisco, California, USA. February ,S.O.V. E.N. Immune and hormonal activity in adults suffering from depression Braz J Med Biol Res, May 2002, Volume 35(5) 581-587

12- LICINIO J, WON ML. The role of inflammatory mediators in the biology of major depression: centralnervous system cytokines modulate the biological substrate of depressivesymptoms, regulate stress-responsive systems, and contribute to neurotoxicityand neuroprotection. Mol Psychiatry  1999 Jul;4(4):317-27

13- BEAUREPAIRE R.C.H. PAUL GUIRAUD, Questions raised by the cytokine hypothesis of depression;  Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):610-7

14 - RIEF W, PILGER F, IHLE D, BOSMANS E, EGYED B, MAES M.   Immunological differences between patients with major depression and somatization syndromePsychiatry Res. 2001 Dec 31; 105 (3):165-74.

15 - VAN WEST D, MAES M.Activation of the inflammatory response system: A new look at the etiopathogenesis of major depression.Neuroendocrinol Lett. 1999;20(1-2):11-17.

16-. O'TOOLE SM, CHIAPPELLI F, RUBIN RT Plasma neopterin in major depression: relationship to basal and stimulated pituitary-adrenal cortical axis function.. Psychiatry Res  1998 Jun 2;79(1):21-9

17- SLUZEWSKA A, RYBAKOWSKI J, BOSMANS E, SOBIESKA M, BERGHMANS R, MAES M,WIKTOROWICZ K;  Indicators of immune activation in major depression.. Psychiatry Res  1996 Oct 16;64(3):161-7

18- YIRMIYA.R. Endotoxinproduces a depressive-like episode in rats.MarBrainRes 1996 4;711(1-2):163-74

19- ANISMAN H, MERALI Z. Cytokines, stress, and depressive illness. Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):513-24

 20- YIRMIYA R, POLLAK Y, MORAG M, REICHENBERG A, BARAK O, AVITSUR R, SHAVIT Y, OVADIA H, WEIDENFELD J, MORAG A, NEWMAN ME, POLLMACHER T. Illness, cytokines, and depression. Ann N Y Acad Sci  2000;917:478-87

21- DANTZER  R.  Cytokine-Induced Sickness Behavior: Where Do We Stand? pp. 7-24 (doi:10.1006/brbi.2000.0613) 

 

22- POLLMACHER T, HAACK M, SCHULD A, REICHENBERG A, YIRMIYA R.Max Low levels of circulating inflammatory cytokines-Do they affect human brainFunctions ; Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):525-32

23- CORCOS M, GUILBAUD O, HJALMARSSON L, CHAMBRY J, JEAMMET P. Cytokines and depression: an analogic approach Biomed Pharmacother  2002 Mar;56(2):105-10.

24) ANISMAN H, KOKKINIDIS L, MERALI Z. Further evidence for the depressive effects of cytokines: Anhedonia and neurochemical changes.. Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):544-56 Institute of Neuroscience.

25- KUBERA M, KENIS G, BOSMANS E, ZIEBA A, DUDEK D, NOWAK G, MAES M. Pol J Pharmacol  2000 May-Jun;52(3):237-41 Plasma levels of interleukin-6, interleukin-10, and interleukin-1 receptorantagonist in depression: comparison between the acute state and after remission.

26- CASTANON N, LEONARD BE, NEVEU PJ, YIRMIYA R, Effects of antidepressants on cytokine production and actions. Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):569-74

27- VAN WEST D, MAES M. ;Activation of the inflamatory response system: A new look at the etiopathogenesis of major depression. Neuroendocrinol Lett  1999;20(1-2):11-17

28- IPPOLITI, F. Psychological behavior an Immunodepression in womwn with breast câncer. Brith, J. Câncer. 483-490, 1991.29 - YOKOE, T.  Effects of  MASSCREENING for breast câncer  form the aspects of psychological assessment of quality of life.  Jpn  J. Câncer. 84:365-370. Ap. 1993.

29-MUSSELMAN DL, MILLER AH, PORTER MR, MANATUNGA A, GAO F, PENNA S, PEARCE BD, LANDRY J, GLOVER S, MCDANIEL JS, NEMEROFF CB.Higher than normal plasma interleukin-6 concentrations in cancer patients with depression: preliminary findings.Am J Psychiatry. 2001 Aug;158(8):1252-7

30- CAPURON L, HAUSER P, HINZE-SELCH D, MILLER AH, NEVEU PJ. Treatment of cytokine-induced depression. Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):575-Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine, 1639 Pierce Drive, Suite 4000, 30322, Atlanta,

31- ANISMAN H, MERALI Z Cytokines, stress, and depressive illness.. Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):513-24

32- KIECOLT-GLASER J, GLASER R. Depression and immune function. Central pathways to morbidity and mortality. J Psychosom Res  2002 Oct;53(4):873

33- ANISMAN H, KOKKINIDIS L, MERALI Z Further evidence for the depressive effects of cytokines: Anhedonia and neurochemical changes. Brain Behav Immun  2002 Oct;16(5):544-56.

34- YOKOE, T.  Effects of  MASSCREENING for breast câncer  form the aspects of psychological assessment of quality of life.  Jpn  J. Câncer. 84:365-370. Ap. 1993.

35- GRAEFF, G. F.  Neurobiologia das doenças mentais, Lemos Editorial & gráficos., S.P.pg.19, 1993.

 36- MACHADO, S. et al. Depressão no Hospital Geral: Habilidade e detecção de sintomas depressivos por especialistas não médicos. R. ABP- APAL, 11 (3):97-110, 1989.

37- O'CONNEL, R. MD. Ansiedade e depressão, Rev. Bras. Reu. vol 46. n. 4 - p. 117.

38-MUSSELMAN DL, MILLER AH, PORTER MR, MANATUNGA A, GAO F, PENNA S, PEARCE BD, LANDRY J, GLOVER S, MCDANIEL JS, NEMEROFF CB.Higher than normal plasma interleukin-6 concentrations in cancer patients with depression: preliminary findings.Am J Psychiatry. 2001 Aug;158(8):1252-7.

39-) VASCOLCELOS,EG; RUMJANEK V.M, AMORIM,M.H.C psiconeuroimunologia- psiconeuroimunologia 1992).

40-ROSEMBERG S.A, adpoptive immunotherapy for câncer .Sci Amer.p.34-41 1990).

41- LEWIS ,CE, MCGEE, J..O’D, The natural Killer NY, Oxford University Pres.1992).

42-TOPP MS, PAPADIMITRIOU CA, EITELBACH F, KOENIGSMANN M, OELMANN E, KOEHLER B, OBERBERG D, REUFI B, STEIN H, THIEL E, ET AL.Recombinant human interleukin 4 has antiproliferative activity on human tumor cell lines derived from epithelial and nonepithelial histologies.Cancer Res. 1995 May 15;55(10):2173-6.

43-TOI M, BICKNELL R, HARRIS AL.Inhibition of colon and breast carcinoma cell growth by interleukin-4. Cancer Res. 1992 Jan 15;52(2):275-9.

44-TAKIZAWA H, OHTOSHI T, OHTA K, YAMASHITA N, HIROHATA S, HIRAI K,  HIRAMATSU K, ITO K.GROWTH.Inhibition of human lung cancer cell lines by interleukin 6 in vitro: a possible role in tumor growth via an autocrine mechanism.Cancer Res. 1993 Sep 15;53(18):4175-81.

45-FERGUSON-SMITH AC, CHEN YF, NEWMAN MS, MAY LT, SEHGAL PB, RUDDLE FH.        

Regional localization of the interferon-beta 2/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7p15-p21.Genomics. 1988 Apr;2(3):203-8.

46-DANFORTH DN JR, SGAGIAS MK. Tumour necrosis factor-alpha modulates o estradiol responsiveness of MCF-7 breast cancer cells in vitro. J Endocrinol. 1993 Sep;138(3):517-28.

47-RAITANO AB, KORC M.Growth inhibition of a human colorectal carcinoma cell line by interleukin 1 is associated with enhanced expression of gamma-interferon receptors.Cancer Res. 1993 Feb 1;53(3):636-40.

48-AKIRA S, KISHIMOTO T.The evidence for interleukin-6 as an autocrine growth factor in malignancy.Semin Cancer Biol. 1992 Feb;3(1):17-26.

49-TARTOUR E, FRIDMAN WH.Cytokines and cancer.Int Rev Immunol. 1998;16(5-6):683-704.

50-HISCOX S, HALLETT MB, PUNTIS MC, JIANG WG.Inhibition of cancer cell motility and invasion by interleukin-12.Clin Exp Metastasis. 1995 Sep;13(5):396-404.

51-TARTOUR E, FRIDMAN WH.Cytokines and cancer.Int Rev Immunol. 1998;16(5-6):683-704.

52-TARTOUR E, PANNETIER C, MATHIOT C, TEILLAUD JL, SAUTES C, KOURILSKY P, FRIDMAN WH.Prognostic value of cytokine and soluble Fc gamma receptor assays in oncology.Immunol Lett. 1995 Jan;44(2-3):145-8.

53-MERLUZZI VJ, WELTE K, SAVAGE DM, LAST-BARNEY K, MERTELSMANN R.Expansion of cyclophosphamide-resistant cytotoxic precursors in vitro and in vivo by purified human interleukin 2.J Immunol. 1983 Aug;131(2):806-9.

54-MARINCOLA FM, VENZON D, WHITE D, RUBIN JT, LOTZE MT, SIMONIS TB, BALKISSOON J, ROSENBERG SA, PARKINSON DR. HLA association with response and toxicity in melanoma patients treated with interleukin 2-based immunotherapy.Cancer Res. 1992 Dec 1;52(23):6561-6.

55-LANGE JR, RAUBITSCHEK AA, POCKAJ BA, SPENCER WF, LOTZE MT, TOPALIAN SL, YANG JC, ROSENBERG SA.  A pilot study of the combination of interleukin-2-based immunotherapy and radiation therapy.J Immunother. 1992 Nov;12(4):265-71.

56-TARTOUR E, MATHIOT C, FRIDMAN WH.Current status of interleukin-2 therapy in cancer.
Biomed Pharmacother. 1992;46(10):473-84.

57 -TOTPAL K, AGGARWAL BB. Interleukin 4 potentiates the antiproliferative effects of tumor necrosis factor on various tumor cell lines.Cancer Res. 1991 Aug 15;51(16):4266-70.

58-MINASIAN LM, MOTZER RJ, GLUCK L, MAZUMDAR M, VLAMIS V, KROWN SE.Interferon alfa-2a in advanced renal cell carcinoma: treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up.J Clin Oncol. 1993 Jul;11(7):1368-75.

59- NASTALA CL, EDINGTON HD, MCKINNEY TG, TAHARA H, NALESNIK MA, BRUNDA MJ, GATELY MK, WOLF SF, SCHREIBER RD, STORKUS WJ. Recombinant IL-12 administration induces tumor regression in association with IFN-gamma production. J Immunol. 1994 Aug 15;153(4):1697-706.

60-BRUNDA MJ, LUISTRO L, WARRIER RR, WRIGHT RB, HUBBARD BR, MURPHY M, WOLF SF, GATELY MK. Antitumor and antimetastatic activity of interleukin 12 against murine tumors.
J Exp Med. 1993 Oct 1;178(4):1223-30.

61-WIGGINTON JM, KOMSCHLIES KL, BACK TC, FRANCO JL, BRUNDA MJ, WILTROUT RH.Administration of interleukin 12 with pulse interleukin 2 and the rapid and complete eradication of murine renal carcinoma.J Natl Cancer Inst. 1996 Jan 3;88(1):38-43.

62-FRIDMAN WH,TARTOUR E.Cytokines and cell regulation.Mol Aspects Med.1997Feb;18(1):3-90

63- GONÇALVES,M; GIGLIO,J,S,; FERRAZ,MPT. Estudo dos transtornos depressivos em pacientes com neoplasia mamária – tese de mestrado, UNICAMP 1996.

64- GONÇALVES,M; GIGLIO,J,S; FERRAZ,MPT, A religiosidade como fator de proteção contra depressão em pacientes com patologia oncológica da mama- Tese de doutorado UNICAMP, 2000.

65- ZUARDI, A.,W;ANDRADE,L,H,S,G,GORESTEIN,C; Escalas de avaliação em psiquiatria e psicofarmacologia ;Revista De Psiquiatria Clínica VOL 25, N5,6, VOL 26, N1,2,1999

66- SAHAI,S. ARORA.R.C. E MELTZER .h.y., biol psychiatry 16,1077 a 1083, 1981.

67- GEANEY ,DP). SCHACHTER.M.ELLIOTJM.GRAHAM-SMITH, SMITHDG- eur.j.farmacol. 97,87-93).1984.

68 McHorney CA, Ware JE, Raczek AE. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36):     II.psychometric and clinical tests of validity in measuring physical and mental health construtcs.     Medical Care. 1993;31(3):247-63.

69- Haley SM, McHorney CA, Ware JE. Evaluation of the MOS SF-36 physical functioning scale(PF-10): I. Unidimensionality and reproducibility of the tem scale. Journal of Clinical      Epidemiology. 1994;47(6):671-84.  

 

ANEXOS

A CPEI - Central de Produtos Enzimáticos e Imunológicos Ltda.

CONDIÇÕES  GERAIS

Marca / Fabricante: Immunotech / IBL / DiacloneProcedência: França / Alemanha / FrançaValidade Da Proposta : 20 (vinte) dias.   Condições De Pagamento: 28 (vinte e oito) dias.  Prazo De Entrega :  Até 45 (quarenta e cinco) dias.Validade Média Dos Produtos : 12 (doze) meses.Razão Social : Cpei - Central De Produtos Enzimáticos E Imunológicos Ltda.Cnpj: 61.656.625 / 0001 - 09Inscrição Estadual: N.º 112.377.188 - 119ENDEREÇO: Rua Silva Bueno, 1691 CEP: 04208 - 052 – Ipiranga  São Paulo, SP – Brasil Tel.: 11 6161 - 8077  Fax: 11 274 2270   E-MAIL : [email protected] CNJP: 61.656.625 / 0001 – 09   INSC. EST.: N. º 112.377.188 – 119

 

QUESTIONÁRIO DE IDENTIFICAÇÃO

Nome-2- Idade 3- Estado civil - ( ) casada    ( ) solteira  ( ) viúva( ) separada  ( ) outros.

4- Escolaridade:( ) 1 grau incompleto ( ) 1 grau completo ( ) 2 grau incompleto ( ) 2 grau completo

( ) Superior incompleto  ( ) superior completo5- RELIGIÃO: ( ) católica ( ) protestante ( ) não tem religião ( ) outras --- qual.6- Profissão: ( ) do lar ( ) trabalha fora (qual serviço)7- Doenças graves na infância: ( ) Não, Sim ( ) qual--8- Doenças graves nos  últimos 10 anos: ( ) não, ( ) sim qual 9- Alguém na família teve a mesma doença que a senhora? ( ) não, ( ) Sim (quem)--10- Filhos ( )não, ( ) sim quantos 11- Idade dos filhos -----12- Renda Familiar:( ) até 2 salários mínimos   ( ) de 2 a 10 salários mínimos ( ) de 10 a 25 salários mínimos ( ) mais de 25 salários mínimos.13- Cor: ( ) negra ( ) branca ( ) mulato (  ) amarela  ( ) OUTRAS. 14- Naturalidade : Ocupação atual