Volume 22 - Novembro de 2017
Editores: Giovanni Torello e Walmor J. Piccinini

Outubro de 2009 - Vol.14 - Nº 10

Psiquiatria na Prática Médica

REVISÃO DA CORRELAÇÂO ENTRE SEROTONINA E INTERLEUCINAS EM PACIENTES ACOMETIDAS COM PATOLOGIA ONCOLÓGICA DA MAMA E TRANSTORNOS DEPRESSIVOS

Prof. Dra. Márcia Gonçalves
Coordenadora da disciplina de psiquiatria da UNITAU

RESUMO

Estudos da literatura sugerem que existe uma correlação entre o  sistema imunológico através das interleucinas pró-inflamatórias e os transtornos depressivos , em pacientes com câncer. Este trabalho se propõe a estudar esta associação.

INTRODUÇÃO

Nos últimos 30 anos, a neuroquímica é a área que vem recebendo maior destaque nas pesquisas sobre a fisiopatologia da depressão.1 Correlações entre os diversos sistemas imunológico, endocrinológico, e neurológico  são estudados na busca de achados que consigam lançar luzes sobre o processo de patologias.

Tem sido propostas hipóteses complexas, focalizando as alterações em múltiplos sistemas de neurotransmissão e as adaptações celulares e moleculares aos medicamentos antidepressivos. 1

As pesquisas que envolvem diversas áreas adquirem seu reconhecimento na medida  que os avanços concorrem para uma melhoria da qualidade de vida nas mais diversas patologias orgânicas e mentais

 A COMPLEXA CORRELAÇÃO ENTRE PATOLOGIAS ORGÃNICAS E MENTAIS

Serão descritas pesquisas que envolvem diversos sistemas ( neuro-imune endocrinológico)

Sistemas monoaminérgicos: noradrenalina, serotonina e dopamina

    Os sistemas monoaminérgicos se originam em pequenos núcleos no tronco cerebral e mesencéfalo e projetam-se pela córtex e  são formados  por neurônios que contêm norepinefrina  (NE), serotonina (5-HT) e dopamina (DA) e possuem  efeitos de modulação e integração em diversas atividades corticais e subcorticais, atuando  na regulação da atividade psicomotora,  humor, apetite, e sono.

Em 1965 com a hipótese catecolaminérgica, houve a proposição da existência de uma depleção de neurotranmissores no nível sináptico , como fator patogenético nos transtornos depressivos. A hipótese envolvendo a participação da serotonina foi subseqüentemente levantada e ainda é alvo de muitas pesquisas .1, 2,3

Estudos básicos e clínicos procuraram confirmar a hipótese monoaminérgica na fisiopatologia da depressão e descreveram anormalidades nos níveis desses metabólitos no sangue, urina e líquido cefaloraquidiano.4

A 5-hidroxitriptamina ou serotonina (5-HT).

Basicamente é uma indolamina produto da hidroxilação e carboxilação do aminoácido  L-Triptofano na seguinte seqüência bioquímica:L-Triptofano- L-50H Triptofano - 5-OH Triptamina ou Serotonina.

A Serotonina tem um efeito inibidor da conduta juntamente com  um efeito modulador geral da atividade psíquica. (1) A 5-HT influi sobre quase todas as funções cerebrais, inibindo-a  de forma direta ou estimulando o sistema GABA. Através deste mecanismo a  Serotonina regula o humor, o sono, a atividade sexual, o apetite, o ritmo circadiano, as funções neuroendócrinas, temperatura corporal, sensibilidade à dor,  atividade motora e funções cognitivas.1

Algumas pesquisas procuraram criar um maior embasamento para a  teoria de que a depressão seria conseqüente à baixos níveis da Serotonina.1,2,3.

Tanto nos pacientes com depressão grave quanto naqueles em crise de mania a recaptação de Serotonina está diminuída devido à diminuição da velocidade de dissociação dos  receptores plaquetários periféricos (V. max). 3,4,5 

Topologia  dos Receptores de Serotonina

 A Serotonina é um dos principais neurotransmissores do  núcleo quiasmático hipotalâmico, regulador central de  todos os ritmos endógenos circadianos. Influi assim, na regulação do eixo hipotálamo-periférico. 6,7

O transportador de serotonina está localizado na membrana externa dos axônios  terminais serotonérgicos, e na membrana externa de plaquetas . Este sistema de captação é a única via que as plaquetas têm de adquirir serotonina pois elas não tem as enzimas necessárias para síntese de serotonina.7

Receptores da Serotonina  - SUBTIPOS

Atualmente podemos escrever  os seguintes tipos de receptores 8,9,10,11

5-HT1  -  Afinidade:Alta para Serotonina Específica para antagonistas .5 HT1A - Auto-receptor pré-sináptico – Presente na substância nigra, córtex e hipocampo.- Em algumas espécies também é pós-sináptico- Atua na síntese e no "firing" de 5-HT.-Efeito  ansiolítico, hipotensor, hipodérmico, bradicardizante..5-HT1B  - Auto-receptor pré-sináptico - Presente nos rins e substância nigra - Atua na liberação e síntese de 5-HT.5-HT1C - Receptor pós-sináptico - Presente no plexo coróide - Local de ação de alguns antipsicóticos atípicos - Atua na ansiogênese e na anorexia. 5-HT1D -Auto-receptor pré-sináptico -Atua na liberação e síntese de 5-HT. 5-HT1E -Receptor pós-sináptico, estruturalmente de transição entre o 5-HT1. 5-HT2 -Receptor pós-sináptico -Presente no córtex, plaquetas, músculo liso -Baixa afinidade para agonistas 5-HT inespecíficos -Alta afinidade para os antagonistas antipsicóticos e antidepressivos. Atua na regulação da temperatura corporal, na conduta sexual, e na ativação do eixo  hipotálamo-hipótise-suprarenal.  5-HT3 -Receptor pós-sináptico -Presente no músculo liso -Atua através de mecanismo de canal iônico.Intervêm no mecanismo da náusea e da sensopercepção -Existem três subtipos definidos com base na afinidade pelos antagonistas -Influi sobre a liberação de dopamina.

5-HT4-Receptor pós-sináptico -Presente no músculo liso não vascular -Atua através de  mecanismo da Proteína G -Tem diferente localização tissular e distinta capacidade de união efetora segundo a afinidade ao agonista 5HT. 8,9,10,11

O estímulo da Serotonina pode se realizar através dos seguintes mecanismos: Pelo sistema de 2° mensageiro  Por canais iônicos:

Agentes serotoninérgicos, utilizados em experiências diagnósticas ou para fins terapêuticos, se  subdividem em : 1- Precursores da Serotonina - Triptofano , Hidroxi - Triptofano . 2- Inibidores da Recaptação: 2a  - Inespecíficos – Clorimipramina, Imipramina, Amitriptilina, Trazodone.  Liberador da Serotonina -  Fenfluramina  2b- Específicos – Fluoxetina , Fluvoxamina , Zimelidina ,Paroxetina , Sertralina , Femoxetina, Indalprina, Alaproclate  3. Agonistas diretos - M-Clorofenilpiperazina, - Mk-212, Quipazina - Buspirona, Nn-Dimetiltriptamina8,9,10,11

CORRELAÇÃO ENTRE TRANSTORNOS DEPRESSIVOS & SISTEMA  IMUNOLÓGICO .

A depressão representa um grande problema de saúde publica atualmente e esta estimada entre 13 a 20 % da população . Entretanto apenas 5 % assumem que estão necessitando de tratamento. A depressão pode acompanhar as isquemias, neoplasias , infecção e inflamações. Os quadros inflamatórios  auxiliam na hipótese  biologia desta desordem. Através dos anos, as evidências apontam que a depressão maior esta associada a uma disfunção dos mediadores inflamatórios. 12

Diversas linhas de pesquisas afirmam que as citocinas cerebrais , principalmente,interleukin-1beta (IL-1beta) e IL-1 receptor antagonista,  deve ter um papel na biologia da depressão maior e eles devem ser adicionados no envolvimento na patofisiologia das conseqüências somáticas da depressão e também nos efeitos do tratamento antidepressivos.  12,13,14

 Existe uma relação  entre o sistema de resposta inflamatória (IRS) e a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal . Observa-se também uma correlação  entre a  alteração do eixo dos  hormônios tiroideanos e disponibilidade de  triptofano cerebral. Estas alterações  associadas  com as alterações da serotonina (5-HT) e do eixo hipotálamo hipófise adrenal  , fornecem uma explicação tanto da depressão psico-social (stress externo) como também da depressão orgânica (stress interno)15

No distúrbio do sono observa- se aumento dos marcadores inflamatórios de resposta inume ( IL-6, Il8, , (IL-6R), prostaglandina E2 (PGE2)  e  da disponibilidade do Triptofano como na depressão maior.16

O aumento de citocinas como a Interleucina 1,a IL-6 e o interferon (INF gama) deve exercer um importante papel na  resposta imunológica aguda na depressão.(15).  A concentração plasmática de  IL-6, sIL-6, sIL-2R,TfR, CRP, e AGP,Fator de necrose tumoral (TNF),  apresentam-se significativamente mais altas em pacientes com depressão maior que em controles saudáveis 17,18.

 Os sintomas de alteração do sono, diminuição da fome, mudança de peso fadiga característicos de stress elevado  são também percebidos na depressão.19 Várias condições médicas estão envolvidas com a ativação do sistema auto imune e este por sua vez está envolvido com  mudanças psicológicas e neuroendócrinológicas. 20

O Comportamento de abatimento das doenças e mudanças de comportamento em pacientes com doenças infecciosas foram observadas concomitantemente com a  uma alteração das citocinas pro inflamatórias como a interleukin-1 (IL-1),  factor-[alpha]  de necrose tumoral (TNF[alpha]) no cérebro, e estas alterações  envolvem nervos primários  aferentes e citocinas do plexo coróide em ratos.  (20,21)

O comportamento de abatimento parece ser  a expressão de um estado motivacional central que organiza as prioridades do organismo quando necessita  enfrentar os patógenos de uma infecção, embora a exata associação entre comportamento de abatimento  na  doença e na depressão seja ainda alusiva.

A administração de citocinas antiinflamatória induz a uma  endotoxemia experimental e  provoca a deterioração do humor e da memória. Entretanto , estas condições são vistas também em animais com quadro infeccioso.  21,22,23,24

Os efeitos terapêuticos de antidepressivos devem exercer um papel na expressão nas respostas  das citocinas antiinflamatórias no cérebro. 25,26.  Foi realizada uma avaliação das citocinas pro inflamatórias antes e depois de tratamento antidepressivo. O sucesso do tratamento antidepressivo não tem um efeito significativamente correspondente no que diz respeito aos níveis séricos de citocinas 25. A normalização da atividade das citocinas não necessariamente ocorre com administração de antidepressivos. 19

 Alguns estudos correlacionam  a elevação das citocinas  na depressão melancólica com a cronicidade da patologia. 19

 O tratamento com antidepressivos  (IRSS, tricíclicos ,heterocíclico)  tem uma ação in vivo e in vitro   sugerindo que a eficácia destes antidepressivos deve estar, em parte, atribuída ao seu efeito imunológico.27

Pacientes que recebem imunoterapia com citocinas freqüentemente mostram sintomas depressivos que tem sido atenuados com suporte de antidepressivos 27 .

CORRELAÇÃO CÂNCER , SISTEMA IMUNOLÓGICO, TRANSTORNOS DEPRESSIVOS.

A modulação imunológica e o stress são complexos e envolve uma série de mecanismos neurobiológicos28.                IPPOLITI-1991 investigou 38 pacientes com neoplasia mamária  através da escala de Hamilton e coletou 20 ml de sangue para a monitorização imunológica ,através das subpopulações de linfócitos. (28).  Neste estudo houve uma confirmação que uma alteração da resposta auto-imune estava presente sempre nos estágios iniciais da doença. 28.      

  A IL-6 no plasma de pacientes com diagnóstico de depressão maior com câncer encontra-se alterada, e em quantidades superiores que em indivíduos com câncer sem depressão. 29,30

Uma alta proporção de pacientes com câncer e hepatite C  que foram submetidos a imunoterapia, desenvolveu sintomas de depressão que são indistintos dos encontrados na depressão maior. Estes sintomas são aliviados por tratamento com  antidepressivos .

Estudos sugerem que os antidepressivos podem modificar a resposta imune por agir em estruturas que envolvem a  neuroimunomodulação. Existe a possibilidade de que os antidepressivos poderiam regularizar a neurotransmissão serotonérgica,  que está provavelmente interrompida durante a imunoterapia devido ao potente efeito das citocinas sobre o metabolismo de aminoácidos precursores de triptofano. Outros estudos são necessários para otimizar estratégias para prevenir os efeitos neuropsiquiátricos  da imunoterapia e clarificar os mecanismos que envolvem o alívio dos antidepressivos  sobre a depressão induzida por citocinas e estabelecer as possíveis conseqüências da terapia com antidepressivo sobre a eficácia da imunoterapia no processo. 31,32

  Tem sido sugerido na literatura que a ativação imunológica ,  o aumento da atividade das citocinas , notavelmente as IL-1, IL-2,IL-6 e o fator alfa de necrose tumoral , bem como os receptores solúveis de IL-6 são característicos  da depressão. 32 Encontraram evidências sugerindo que a depressão contribui para a doença e a morte através da desregulação imunológica.

O impacto da depressão sobre o sistema auto imune e suas conseqüências sobre a saúde levantam questões sobre o fato de  que a depressão pode estimular a produção de citocinas pró-inflamatórias 33.

As alterações das citocinas  no processo depressivo influenciam o espectro das condições associadas a doenças como a doença cardiovascular, osteoporose, artrite, diabetes tipo 2 , certos tipos  de câncer, doença periodontal, fraqueza , e declínio funcional.33

Ainda através dos estudos sobre a imunodepressão e as relações com o aparelho psíquico YOKOE - 1993 diz que a avaliação da qualidade de vida em pacientes com câncer é extremamente importante , e em contrapartida, extremamente difícil se pensar em todas as variáveis que envolvem a patologia. O estudo aponta para a importância da conscientização da população sobre a doença e uma tentativa de dar uma continência para os fatores mais estressantes em pessoas com alto risco.34

As alterações imunológicas e suas conseqüências também estão sendo alvo de pesquisa e a incidência de tumores malignos relacionadas com a depressão já  estão sendo aventadas pelos pesquisadores. Os mecanismos desta relação ainda não foram totalmente estabelecidos, mas constitui um importante campo na pesquisa atual 35.

Foram estudados 97 casos de pacientes internados em hospital geral com a aplicação das escalas de HAMILTON , Beck e o Miniexame do estado Mental (MMSE). Como resultado observaram uma correlação significativa em três  itens : Humor deprimido, insônia intermediária e sintomas somáticos gastrointestinais.36

 O câncer, as doenças cardiovasculares, doenças neurológicas, distúrbios metabólicos, artrite reumatóide e perda sensorial  , são freqüentemente, acompanhadas de um quadro depressivo.37

  Os sintomas depressivos ocorrem em aproximadamente 35% dos pacientes internados em enfermarias clínicas. Este dado é complexo, pois a doença clínica tanto pode  levar a uma depressão (secundária), ou o problema médico pode ser conseqüência de uma depressão mascarada. 36.

 Patologias como o Hipotireoidismo, a síndrome de Cushing, e Addison e o hipoparatireoidismo também podem simular quadros depressivos. Quadros viróticos, também podem estar associados à  depressão. Hepatite, gripes,  pneumonia e sífilis terciária são exemplos destas associações. 36,37

O sistema imunológico em pacientes com câncer de mama, pâncreas e esofageano,  com um grupo controle de pacientes com depressão e sem câncer foi avaliado por MUSSELMAN et al. Foi medida  depressão  através da escala Hamilton para depressão, interleucina-6 (IL-6) e foi realizado um teste de cortisol após administração de  dexametazona .38

Como resultado pacientes com câncer e com depressão apresentavam concentrações de IL-6 no plasma significativamente maior que pacientes com câncer sem depressão. 38 . Concluiu-se que a IL-6 deve estar associada a um comportamento que aumenta os sintomas depressivos. 38

CITOCINAS E CÂNCER - VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA ANTI TUMORAL.

Os estudos das interações psiconeuro –imunológica - endocrinológicas são importantes na atualidade para o prognóstico e acompanhamento do processo de certos tumores.39 Apesar da produção de anticorpos ser importante nas infecções , nos tumores a resposta celular é mais eficaz. 39

As principais células envolvidas  na fase efetora anti tumoral são as células KILLER( NK) e os linfócitos infiltrantes  no tumor ( TIL, tumor infiltrating lymphocytes) 40.  As células NK estão presentes no sangue periférico e representam 15% da fração linfóide. São linfócitos grandes e granulados. 40.

Elas destroem células tumorais e impedem as metástases. 40. . Elas apontam para um papel de vigilância antitumoral . Uma baixa atividade de células NK em pacientes com câncer esta associada à metástase à distância, ou doença metastática oculta. 40.

As células NK podem ser ativadas pelas Citocinas IL-2, IL-12, INF alfa, dando origem às células LAK (lynphokine activated Killer). Estas células possuem atividade citotóxica aumentada e apresentam maior espectro  de ação sendo capazes de lisar células resistentes a atividade NK 41

O uso de IL-2 in vitro tem sido feita para expandir e ativar populações de células TIL (células NK mais células T especificas) , e inoculadas no doente posteriormente para inibição de tumores. In vivo os resultados não foram muito promissores.

As células LAK e células T citotóxicas ativadas são inibidas por corticóides e catecolaminas. Situações fisiopatológicas que elevem estas substâncias podem modular a resposta imunológica.40

Diferentes linhas de pesquisa mostram  que as citocinas estão relacionadas com o desenvolvimento do câncer . A habilidade das citocinas na inibição direta do crescimento dos tumores cresce através de resultados de pesquisas associadas a clinica oncológica.  As interleucinas IL-4 inibem o crescimento de tumor em humanos de cólon, , renal, pulmão, mama e cultura de células 42,43

A IL-6 tem sido associada  ao efeito antiproliferativo do crescimento de tumores de células grandes em pulmão. 44,45 A combinação das diversas citocinas deve aumentar a inibição do crescimento dos tumores.Na combinação de  IL-1 e IL-6, observou-se uma inibição do crescimento de linhagens de células de câncer de mama.46

RAITANO e KOR-1993 observaram uma inibição do crescimento de linhagens de células em tumores de  cólon com IL-1 e IFN gama. 47

Em contraste dos achados observados, IL-6 pode agir como fator de crescimento de tumores em pescoço, Kaposi em Aids, carcinoma de próstata .48

TNF alpha é um potente inibidor do crescimento de melanócitos, mas estimulam o crescimento de melanoma.Talvez exista alguma correlação com o tempo de crescimento do tumor e a ação das citocinas.49

Diferentes estudos sugerem que as citocinas desenvolvem algum papel nas metástases.

A IL-2 inibe a motilidade das células e a invasão 50.

AS CITOCINAS COMO MARCADOR CLINICO DE PROGÓSTICO.

Altos níveis de citocinas  estão associados com um pior prognóstico em pacientes com câncer 51

A presença de altos níveis de IL-6 é um prognóstico ruim em mieloma múltiplo, câncer renal, melanoma, glioblastoma, câncer ovariano,e lifoma.52

Altos níveis de TNF em pós-cirurgia de câncer, pode representar um marcador tardio de recaída.

AS CITOCINAS COMO FATOR ANTITUMORAL.

A interleucina 2 - A habilidade das interleucinas inibirem o crescimento de tumores está ligada à reposta imunológica contra tumores.53,54

A IL-2 é o primeiro agente imunológico demonstrado como tendo um efeito antitumoral.

A IL-2 sozinha ou associada com linfócitos ativados em vitro ( linfoquina ativadoras de células Killer: LAK) inibiram mielomas e células de carcinoma renal. Entre 15% e 25% de pacientes responderam ao tratamento com IL-2. 54, 55,56

A IL-4, IFN e TNF em conjunto inibiram significativamente o crescimento de linhagens de células em tumores renais 56,57

A IL-2 tem sido associada ao interferon em melanomas e tumores renais 58, e em associação com IL-12 em carcinomas de cólon, melanoma e câncer renal 59,60. In vitro existem evidências que a IL-2 associadas com IL-12 induzem a completa regressão de primários e metastáticos tumores renais.61

Em  modelos animais , estudos preliminares demonstraram que a quimioterapia não impede a imunoestimulação do IL-2. 53. Outras citocinas como TNF, IL-4,IL-6, IL7 tem demonstrado eficácia anti tumoral em modelos animais  62.

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ANEXOS

A CPEI - Central de Produtos Enzimáticos e Imunológicos Ltda.

Cat.

Produtos

Marca

Método

Apresentação

Preços  Kit

1749

Serotonina

Immunotech

EIE

96 testes

R$ 5.920,00

 

IL-1

Diaclone

EIE

96 Testes

R$ 3.790,00

 

IL-2

Diaclone

EIE

96 Testes

R$ 3.790,00

 

IL-6

Diaclone

EIE

96 Testes

R$ 3.790,00

 

TNF Alfa

Diaclone

EIE

96 Testes

R$ 3.790,00

CONDIÇÕES  GERAIS

Marca / Fabricante: Immunotech / IBL / DiacloneProcedência: França / Alemanha / FrançaValidade Da Proposta : 20 (vinte) dias.   Condições De Pagamento: 28 (vinte e oito) dias.  Prazo De Entrega :  Até 45 (quarenta e cinco) dias.Validade Média Dos Produtos : 12 (doze) meses.Razão Social : Cpei - Central De Produtos Enzimáticos E Imunológicos Ltda.Cnpj: 61.656.625 / 0001 - 09Inscrição Estadual: N.º 112.377.188 - 119ENDEREÇO: Rua Silva Bueno, 1691 CEP: 04208 - 052 – Ipiranga  São Paulo, SP – Brasil Tel.: 11 6161 - 8077  Fax: 11 274 2270   E-MAIL : [email protected] CNJP: 61.656.625 / 0001 – 09   INSC. EST.: N. º 112.377.188 – 119

 

QUESTIONÁRIO DE IDENTIFICAÇÃO

Nome-2- Idade 3- Estado civil - ( ) casada    ( ) solteira  ( ) viúva( ) separada  ( ) outros.

4- Escolaridade:( ) 1 grau incompleto ( ) 1 grau completo ( ) 2 grau incompleto ( ) 2 grau completo

( ) Superior incompleto  ( ) superior completo5- RELIGIÃO: ( ) católica ( ) protestante ( ) não tem religião ( ) outras --- qual.6- Profissão: ( ) do lar ( ) trabalha fora (qual serviço)7- Doenças graves na infância: ( ) Não, Sim ( ) qual--8- Doenças graves nos  últimos 10 anos: ( ) não, ( ) sim qual 9- Alguém na família teve a mesma doença que a senhora? ( ) não, ( ) Sim (quem)--10- Filhos ( )não, ( ) sim quantos 11- Idade dos filhos -----12- Renda Familiar:( ) até 2 salários mínimos   ( ) de 2 a 10 salários mínimos ( ) de 10 a 25 salários mínimos ( ) mais de 25 salários mínimos.13- Cor: ( ) negra ( ) branca ( ) mulato (  ) amarela  ( ) OUTRAS. 14- Naturalidade : Ocupação atual


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