Volume 22 - Novembro de 2017
Editores: Giovanni Torello e Walmor J. Piccinini

Novembro de 2009 - Vol.14 - Nº 11

Farmacoterapia

OS ANOS SESSENTA OU TODAS AS DÉCADAS SÃO IGUAIS, APENAS UMAS SÃO MAIS QUE IGUAIS QUE AS OUTRAS...

J. Romildo Bueno

Da década de sessenta, pode-se dizer que apesar de oficialmente ter-se iniciado no primeiro de janeiro de 1960, passou por 1989 derrubando o muro de Berlin  e não terminou nem com a virada do  século que, por previsão de Nostradamus nem deveríamos ter atingido.

E por quê?

Pois, em psiquiatria e por razões diferentes das políticas,  nos anos que se seguiram aos de cinqüenta nada de novo aconteceu e que bom que assim tenha sido: progredimos um século em uma década e é justo que ruminemos o produto nas próximas...

 Nesse período, maravilhas e coisas maravilhosas se sucederam: na literatura, o realismo fantástico de Garcia Marquez, Cortazar, Veríssimo, Vargas Llosa   substituiu o realismo mágico de Rulfo e o hiper-realismo de Burroughs, Kerouac e Durrel;  mesclou-se à literatura construída, conceito meio vago criado pela OuLiPo de Perec,  Quéneau, Bernabon, Ítalo Calvino, Marcel Duchamp, Lúcio Cardoso, Clarice Lispector e seguidores  como Böhl, Grass e  Butor desembocando, imbricando-se no nouveau Roman de Robbe Grillet e Duras e criou novas-velhas formas de narrativa.

         Nas artes, o hiper-realismo de Warhol, Grüber, Stipl, Piccini, Kuebler transforma a fotografia em coisa irreal...

          No cinema, da nouvelle vague – Godard, Truffaut, Malle, Rohmer, Varda, Demy, Bresson – até o cinema novo – Glauber Rocha, Walter Hugo Khouri, Nelson dos Santos – passamos pelo cinema de Nova Iorque – Cassavetes, Scorcese, Cimino, Lumet e pelo Actor’s Studio que vai influenciar Kazan, Kubrick, Aldrich e desembocamos no pós neo-realismo – Bertolucci, Pasolini, Bolognini,  Bolognini, Scola, Germi, Zurlini.

         E o homem chegou à lua!!! ... após o sucesso das missões LUNIK ao final dos anos cinqüenta e que foram as primeiras a nos enviar fotos dos “selenitas”...

         Em medicina, o final do que se convencionou chamar de segunda guerra mundial o progresso é  acelerado, quase atinge a velocidade do som: anti-maláricos são criados pela necessidade, o abuso de antibióticos desemboca na resistência bacteriana coisa impensada, novas cepas de micro-organismos conduzem à síntese de antimicrobianos cada vez mais potentes e mais tóxicos, o microscópio eletrônico revela-nos uma multidão de vírus, o sucesso da vacina anti-pólio e a criação de tantas outras erradica doenças antes fatais, no tratamento da hipertensão arterial convive-se com a mudança dos bloqueadores ganglionares e dieta hipossódica para os saluréticos e agentes anti-hipertensivos de ação renal, a tuberculose recua junto com outras doenças transmissíveis – a esquistosomose continua onde sempre esteve: sem tratamento – a semiologia armada avança a largos passos – hoje o diagnóstico clínico é coisa de museu, só é válido se confirmado por exames ditos complementares – e no hemisfério norte... consolida-se o império do seguro saúde!

         ... e no Brasil aconteceu a REDENTORA que, além de não nos redimir entre sangue, suores e lágrimas, consolidou o status quo que nos legou como bendito fruto o POPULULISMO...

         A primeira conseqüência de tamanho progresso é  a “medicamentalização” do cotidiano, quase como uma reação à excessiva psicologizaçãodo dia-a-dia que se observara nos quinze anos anteriores...  

         Tem-se como pressuposto que a ampliação da “cobertura da assistência médica” ou a “universalização do direito ao melhor tratamento” passa forçosamente pelo emprego de vacinas – prevenção primária – e chega ao TRATAMENTO medicamentoso ou cirúrgico – prevenção terciária.

         O fenômeno abrange a medicina enquanto atividade que melhora a qualidade de vida e diminui o absenteísmo laboral além de aumentar o número de dias vividos seja pelo aumento da expectativa de vida, quer pela prevenção de atos de auto-aniquilação.

         Como a psiquiatria moderna “nasceu” nessa era de progressos, inevitável tornou-se sua medicamentalizaçãoque precede infortunadamente sua “medicalização”.

         Desse pequeno tropeço, surgem os movimentos da “anti-psiquiatria” e  posteriormente já ao final da década de setenta, a negação da doença mental enquanto entidade médica, clinicamente comprovada...

         E, entretanto, se jamais houve uma “década do cérebro”, sem dúvida ela ocorreu de 1º de janeiro de 1960 a 2 de janeiro de 200... (roubo dois dias por licença poética e respeito aos dias feriados...)

         A clínica psiquiátrica, ainda atordoada com a enxurrada de medicamentos que lhe caiu no colo e sem saber o que fazer começou a combinar medicamentos e criar hipóteses que deveriam não apenas esvaziar os manicômios como tratar todos os indivíduos, algo como a fluoração da água potável para eliminar cáries ou a iodetação do sal de cozinha para acabar com o bócio...

         De 1960 em diante, criaram-se hipóteses, algumas nem mereceriam o ‘codinome’ de supóteses”.

          Como soe acontecer, a partir de uma mera hipótese que não consegue superar o crivo da refutação, a vaidade dos pigmaliões científicos cria adendos a que se convencionou denominar de hipóteses ad-hoc a quem compete comprovar a hipótese original, primeira que deveria ser descartada por não ter resistido ao choque com a hipótese negativa, com sua refutação pura e simples.

           E, com isso, vivemos a milagreira era da multiplicação das hipóteses...

         Deixando de lado os malabarismos intelectuais que sustentam serem as chamadas ciências humanas diferentes das outras manifestações científicas e, por isso não são reguladas pela lógica da pesquisa, diversos psiquiatras embrenharam-se em problemas neuroquímicos, biofísicos, fisiológicos e, a partir dos dados daí oriundos esboçaram uma construção para entender o funcionamento do cérebro chocando-se com a opinião de Habermas para quem tal função só poderia ser entendida enquanto ocorrendo, em plena “acontecência e, para isso, só se criando um auto-cerebroscópio...

         Na ausência de tão mirabolante instrumento, contentamo-nos com as neuro-imagens funcionais.

         E tudo começou quando os neuro-transmissores foram envolvidos com os mecanismos de ação das substâncias psicotrópicas, medicamentosas ou não. Ainda nos anos cinqüenta, B. B. Brodie postula que as esquizofrenias poderiam ser devidas ao acúmulo de substâncias psicodislépticas, alucinógenas no cérebro de seus padecentes. Posteriormente, propôs que os efeitos antidepressivos da imipramina  dar-se-iam pela soma de seus efeitos próprios mais os de seu metabólito ativo, a desmetil-imipramina e de novo envolvia os dois principais neuro-trans-

missores: serotonina e nor-adrenalina.

         Dessas propostas iniciais a década de sessenta criará uma cascata de hipóteses cuja convivência persiste até hoje...

          Comecemos com nosso fantasma na máquina: as esquizofrenias.

         Smythies, Osmond & Oswald afirmam ter detectado em amostras urinárias de pacientes esquizofrênicos, e tão somente nessas mostras, utilizando cromatografia de camada fina uma mancha bem determinada a que denominam de mauve spot, posteriormente confirmada por Friedhoff & van Winckle que não a consideram tão mauve assim e a renomeiam como pink spot apesar de ocupar na coluna cromatográfica o mesmo local e com as mesmas características.

         Alvoroço na taba psiquiátrica: um simples exame de urina poderia auxiliar no diagnóstico das esquizofrenias...desânimo nas hostes psicanalíticas: uma simples mancha urinária botava por terra o jamais testado “complexo de Édipo” e sem complexo de Édipo, adeus “banquete totêmico” e sem totens não há tabus e sem interdições não há culpa e sem culpa extingue-se a reparação pela “cura psicanalítica”...

         Posteriormente, Friedhoff & van Winckle fazem mais identificam a substância presente no Pink spot: trata-se da DMPEA -dimetóxibetafeniletilamina.

         Providenciam-se testes em “voluntários sadios” já com a substância sintética: a DMPEA é desprovida de efeitos alucinógenos...

         Ai entra em cena a hipótese ad-hoc: com certeza, a DMPEA não é o produto ativo, mas sim o metabólito final de outras substâncias polimetiladas derivadas da beta feniletilamina como, por exemplo a trimetóxifeniletilamina que é também conhecida pela alcunha de mescalina!

         Estava aberta a via para a elaboração da hipótese dopaminérgica da gênese das esquizofrenias que chegou a eleger o núcleo acumbens como “sede” da doença.

         Arvid Carlsson, ganhador do prêmio Nobel de Medicina por seus trabalhos nessa área declarou no primeiro semestre desse ano a uma publicação de um Instituto de Pesquisa escandinavo que não mais acreditava em tal hipótese e, se fosse só por ela,  não seria merecedor de tamanho galardão... honestidade acima de tudo, maior mérito do bom cientista!!!

         Logo a seguir, Tanimukai, Himwich, Pschdeit e Bueno ( no caso, eu...) publicam série de intrigantes trabalhos: precedendo a eclosão do surto esquizofrênico em pacientes crônicos não-tratados e durante sua vigência isola-se da urina desses pacientes uma série de substâncias: 5-OH-dimetiltriptamina (bufotenina), 5-MeO-dimetiltriptamina e 6-MeO-dimetiltriptamina, todas dotadas de propriedades alucinogênicas nos chamados “voluntários sadios”.

         A hipótese corre como se segue: precedendo o surto, devido à diminuição de ingesta, há “quebra” de proteínas musculares que liberta  amino-ácidos doadores de grupos metil, como a metionina, a cisteina. Ai entra em cena a transmetilase que promove a polimetilação e a polimetoxilação dos neurotransmissores e cujo resultado final seria a auto-síntese de substâncias alucinógenas que, por seu turno, desencadeariam o quadro delirante-alucinatório.

         Os neurolépticos-antipsicóticos bloqueiam a transmetilase e essa foi a única variável testada a seguir,  uma vez que a hipótese maior e suas variáveis múltiplas não foram colocadas em cheque pois já estávamos in the age of aquarius e sob o domínio da equação esquizofrenia=dopamina.

         De qualquer modo, despertou o interesse de pesquisadores da indústria que chegaram a lançar um neuroléptico serotoninérgico: a oxypertine que chegamos a testar no IPUB e no Sanatório Botafogo ainda no estágio de determinação de doses eficazes. Como qualquer substância nova mereceu o adjetivo de promissora.

         De qualquer modo, o ciclo estava fechado: neuroléptico-antipsicótico digno do nome deve bloquear os receptores D2 e estamos conversados; melhor dito, estávamos conversados,  pois eis que caindo do céu-azul estatela-se no pátio dos hospícios a clozapina, fraco bloqueador de D2, interfere mais com D4 e uma gama de receptores serotoninérgicos...

         O núcleo acumbens quase se transforma em sucumbensnão fora a utilização da  clozapina proibida devido aos seus efeitos sobre a crase sangüínea.

         Em nosso trabalho de 1974, em colaboração com Roberto Piedade, observamos ser a clozapina tão eficaz quanto a clorpromazina, mas muito melhor tolerada, sem os efeitos extra-piramidais dos neurolépticos-antipsicóticos até então em uso. A segunda parte do trabalho: emprego em dose-única noturna para minimizar os efeitos sedativos, chegou a decolar, mas foi suspensa devido às mortes verificadas na Finlândia. Passados quase trinta e cinco anos, continua a clozapina como protótipo de uma nova geração de anti-psicóticos, inadequadamente denominados de atípicos... atípicos em relação a que mesmo?...

         Como se vê, hipóteses eram feitas, descartadas antes de testadas e, se verificadas, recebiam logo um adorno ad-hoc... será que algo mudou?  Terão afinal se encerrados os anos sessenta?...

         Ainda no que diz respeito às esquizofrenias, os tempos vivenciaram os trabalhos de Bowlby sobre apego, as experiências etológicas de K. Lorenz sobre períodos críticos de desenvolvimento e hoje mesclamos tudo isso colocando no mesmo cesto as influências genéticas, os neuro-transmissores, o desenvolvimento e a maturação cerebrais, parece um saco sem fundo e escuro: quanto mais se sabe da minúcia, menos se vê do conjunto, do “ser”, daquele que adoece...

         Necessário se faz saber se estamos face à uma doença que se apresenta de forma polifacetada ou se cada faceta é uma doença diferente, uma entidade clínica definida. Resolvido esse impasse, hipóteses mais precisas poderão ser elaboradas e testadas.

         Fica claro, logo de saída que nada adianta continuarmos a falar sobre homeostásia apenas, a alostasia e os fenômenos epigenéticos têm tamanha importância que, talvez melhor fora começar por eles...   

         Em linguagem clara: sabemos muitíssimo mais, mas ainda falta a saída do labirinto que,  segundo indicam os dados pode estar próxima... se conseguirmos juntar as partes...

         Se conseguíssemos um elo entre fatores genéticos, maturação cerebral e perda seletiva de sinapses com plasticidade neuronal, neurogênese e sinaptogênese seria um bom começo; a partir daí entrariam os moduladores cerebrais, os diversos neurotransmissores e os tipos e sub-tipos de receptores que, por sua vez podem interagir com intervenções terapêuticas diversas e inespecíficas... caramba! onde estávamos mesmo?

         Em outra área, a da ansiedade, as coisas caminhavam bem com a hipótese de o  GABA funcionar como carro-chefe da neurotransmissão no sistema límbico.

         A partir dos trabalhos de Papez, Moruzzi &Magoun e McLean começamos a ter uma visão de como se exteriorizam as emoções humanas.  O sistema límbico que congrega a amígdala temporal, o hipocampo, o hipotálamo o giro cíngulo e o córtex pré-frontal recebe informações do sistema mesodiencefálico de ativação – formação reticular – o que implica dizer que a ativação cerebral é necessária para a exteriorização das emoções e isso ocorre no estado vigil e durante a fase paradoxal do ciclo de sono: essa informação acaciana consumiu dezesseis anos de pesquisa para comprovação...

         Os neurotransmissores responsáveis pela vigilância, pelo estado de alerta são a dopamina e a nor-adrenalina que tem seus efeitos ativadores contrastados pela ação do GABA ao nível do hipocampo. Ao abrir os canais de cloro controlados pelos receptores gabaérgicos do hipocampo esse passa a agir como um disjuntor do circuito límbico retro-alimentado: um estímulo necessário e suficiente desencadeia a reação adaptativa de ansiedade, cessado o estímulo o GABA é liberado e o circuito interrompido no hipocampo. Em havendo estímulos adicionais que atinjam o córtex frontal, entra em ação o circuito retículo-fronto-reticular que eleva o limiar do sistema mesodiencefálico de ativação; tudo muito simples e previsível...

         Quando o disjuntor não funciona a reação – ansiedade – se retro-alimenta e desemboca em um estado ansioso, ansiedade patológica e, nessa situação, o padecente nem mais se lembra qual foi o estímulo – ou seu somatário – que desencadeou o fenômeno.

         Os benzodiazepínicos são agonistas gabaérgicos que  possuem atividade intrínseca superior à do GABA,  além de permanecerem ligados ao receptor por muito mais tempo por não disporem de sistema metabólico local,  daí  sua elevada eficácia ansiolítica.

         Num repente, as coisas se complicam...

         Com as novas classificações, os transtornos de ansiedade  passam a englobar uma série outra de condições clínicas além da ansiedade que merece a rubrica de transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e que são as seguintes: transtornos fóbico-ansiosos, fobia social fobias específicas, pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno misto de ansiedade e depressão.

         O busílis é que a maioria desses transtornos respondem melhor aos antidepressivos, principalmente aos inibidores seletivos de recaptura de serotonina- ISRS – que aos benzodiazepínicos de mesmo modo a timopatia ansiosa (ataque de pânico) de Lopez Ibor (pai) respondia melhor aos inibidores de MAO  na longínqua década de cinqüenta.

         Entrou um fantasma na máquina...

         Fibras serotinérgicas oriundas do núcleo da rafe medial chegam ao hipocampo, à amígdala, ao giro cíngulo e aos córtices pre´-frontal e frontal.

Conseqüência imediata: formula-se uma hipótese ad-hoc e a serotonina ganha o status de neuro-modulador q        ue “regula” a função gabaérgica que, por sua vez, freia a atividade causada pela liberação de dopamina e de nor-adrenalina e...

         E assim, de hipótese ad-hoc para hipótese principal caminha a ciência... o mundo gira e a “Lusitana” roda...

 


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