Volume 22 - Novembro de 2017
Editores: Giovanni Torello e Walmor J. Piccinini

Julho de 2009 - Vol.14 - Nº 7

Farmacoterapia

TRATAMENTO DA DEPRESSÃO “REFRATÁRIA”(?)
OU
TRATAMENTO DAS DEPRESSÕES RESISTENTES
AOS ANTIDEPRESSIVOS DE USO CORRENTE
OU
ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS DE POTENCIALIZAÇÃO
E DE ASSOCIAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS UTILIZADAS
EM DEPRESSÕES QUE NÃO RESPONDEM AOS TRATAMENTOS USUAIS

J. Romildo Bueno

         Reina confusão nos domínios psiquiátricos no que se refere aos trata-

tamentos empregados em doenças depressivas.

         A primeira delas diz respeito à terapêutica das depressões refratárias, o que é minimamente incongruente com o humor: por definição aquilo que é refratário a determinada ação não pode por ela ser atingido. Conseqüentemente, depressões refratárias não respondem, in limine, aos tratamentos antidepressivos, podem talvez fazê-lo a outros tratamentos como à psicoterapia de vidas passadas ou futuras...

         Desde os tempos de Kraepellin, quando não havia intervenções terapêuticas específicas para a doença depressiva que se sabe que tal condição clínica cursa naturalmente por períodos variáveis entre nove e vinte e quatro meses. No entanto, cerca de15% das depressões não se apresentam como episódicas e tinham, de acordo com as afirmativas da época, um curso maligno e levam muito mais tempo para remitir ou tornam-se crônicas, aumentando risco de suicídio, exigindo hospitalizações intermináveis ou, como se comprova hodiernamente, exigem intervenções terapêuticas diferençadas.

         Interessante notar que a condição descrita por Kraepellin e Wiegand como formas mistas engloba a vasta maioria dessas formas malignas.

         Há que se repensar em como denominar essas condições clínicas no que tange ao seu tratamento, uma vez que refratária corresponde à ausência de resposta a quaisquer tratamentos empregados. Seria um retorno ao tão criticado fatalismo diagnóstico.

         Chamá-las de resistentes implica em definir a resistência: resistente a que?  

         Se utilizarmos os famigerados algoritmos, as diretrizes ou as anglicizadas guide-lines estamos mal parados.

         Conforme já salientamos anteriormente, os estudos de III não têm relação alguma com a realidade clínica cotidiana, não se prestam para orientar tratamentos de pacientes comuns. Tais estudos só são úteis para obter o licenciamento de produtos farmacêuticos junto às agências reguladoras.

         E, entretanto, são precisamente esses estudos que são usados na elaboração de diretrizes, algoritmos ou guide-lines. Essas são “construídas” a partir de metanálises feitas da avaliação do conjunto de resultados oriundos de estudos multicêntricos do tipo fase III, a chamada pooled results analysis

         Costumo dizer em minhas palestras que quando submetidos à tortura da metanálise, os números confessam tudo ou qualquer outra coisa!...

         As chamadas diretrizes revelam utilidade adicional para a criação de políticas de saúde ou para proteger o profissional de ações judiciais: se o psiquiatra segue o disposto em um algoritmo feito por um organismo oficial ou por uma associação de categoria profissional, sua intervenção clínica é respaldada por tal documento. Em outras palavras, melhor seguir a regra, a norma que oferecer ao paciente o tratamento mais adequado, melhor indicado para sua doença.

         Apenas a guisa de provocação: sabidamente é a eletroconvulsoterapia a mais eficaz intervenção terapêutica para os casos de depressão ou doença maníaco-depressiva que não respondem aos tratamentos usuais e, apesar disso, é o último recurso indicado em todas as diretrizes, algoritmos e “guide-lines”... por que será?...

         Em vista do exposto, proponho-me a discutir as estratégias de potencialização de efeitos antidepressivos e de associação de substâncias antidepressivas que podem ser úteis em depressões, uni-, bi- polares ou mistas.

         A utilização dessas técnicas pressupõe que o psiquiatra clínico abandone a primeira das sandices de diretrizes ou “guide-lines”: o tempo que se deve insistir com o mesmo esquema terapêutico antes de se passar à próxima etapa!

         É inconcebível submeter o deprimido durante 4 a 6 semanas à utilização de um tratamento que não apresenta resposta!

         Sugiro que se use a escala de Hamilton para depressão – HAM-D com 17 ou 21 itens – para avaliar a existência ou não de resposta... atenção que não utilizo a palavra remissão...

         Resposta clínica indicativa de bom resultado costuma aparecer entre 5 e 10 dias; em sua ausência, muda-se a estratégia terapêutica imediatamente seja pelo aumento de dose, adição de potencializador ou pela associação de antidepressivos.

         O aumento de dose é limitado por diversos fatores: o paciente pode ser um metabolizador rápido ou lento, efeitos colaterais podem mascarar ou anular possíveis melhoras clínicas e o medicamento pode ser do tipo do citalopram: com essa substância, em metabolizadores normais, o emprego de doses superiores a 60 mg/dia inibe sua transformação em escitalopram que é um metabolito mais ativo que a substância-mãe.

 

                               POTENCIALIZAÇÃO

 

         As técnicas de potencialização dos efeitos dos antidepressivos remontam à década de sessenta do... século passado...

         Com o surgimento das hipóteses das indolaminas – serotonina – e das catecolaminas – nor-adrenalina – na gênese dos sintomas depressivos pareceu lógico a utilização de aminoácidos precursores para potencializar os efeitos dos antidepressivos.

         Dessa forma tanto nos EE.UU, com Toby, Kline e seu grupo, como na Inglaterra com Coppen, propôs-se a utilização de l-triptofânio, precursor da serotonina, como potencializador dos antidepressivos então utilizados - trricíclicos  e inibidores da monoamino-oxidase. O entusiasmo foi maior que o juízo crítico e houve quem postulasse a remissão de sintomas depressivos em vinte e quatro horas através a infusão venosa de l-triptofânio em pacientes resistentes aos efeitos dos antidepressivos.

         No Brasil, Bueno e Muniz empregaram o l-triptofânio por via oral para potenciar os efeitos da fenelzina e da monocloroimipramina em estudo aberto com resultados promissores...

         A avaliação do efeito placebo era difícil e, com o tempo, a técnica caiu em desuso.

         Já o emprego de precursores da nor-adrenalina – fenilalanina e l-tirosina esbarrou em dificuldades maiores e seu emprego foi ainda mais efêmero que o verificado com o l-triptofânio.

         Nos dias atuais são aceitas diversas técnicas de potencialização, geralmente comprovadas por estudos clínicos duplo-cegos ou de longa duração com desenho aberto.

 

LÍTIO sais de lítio, como o carbonato, o citrato e em menor escala o glutamato,  são considerados os mais eficazes potencializadores dos antidepressivos de uso corrente.

         Como soe acontecer, há os que defendem deva a concentração plasmática o lítio, enquanto potencializador, ficar próxima dos níveis mínimos – 0,6 mEq/l – enquanto outros preconizam doses que permitam se atingir em torno de 1,0 mEq/l.

         A discussão, fincada na vaidade dos pesquisadores, é imaterial e irrelevante; deve prevalecer o critério clínico: avaliação das condições gerais do paciente, gravidade da doença, tolerabilidade e eficácia.

         O importante é manter-se o esquema terapêutico por um período mínimo de seis meses, após a remissão dos sintomas. Em caso de recaída ou recidiva, reinicia-se o tratamento com as doses eficazes que foram utilizadas anteriormente, não se deve tatear doses, usa-se a dose máxima desde o início do re-tratamento.

         Dados recentes indicam que o lítio deva ser empregado como potencializador de antidepressivos desde o início do tratamento quando estão presentes idéias suicidas: a equação ideação suicida = lítio e mais alguma coisa é mais que recomendável, é quase sinônimo de boa prática clínica por ser essa substância a única que comprovadamente bloqueia o comportamento suicida.

 

HORMÔNIO TIREOIDEO a associação entre hipotireoidismo e depressão são estudadas há muito tempo. Daí nasceu a idéia de se utilizar hormônio tireóideo como potencializador dos efeitos de antidepressivos.

          O emprego clínico de tri-iodotironina e da combinação T3+T4 é testada desde 1970 e os resultados da potencialização são consistentes. Interessante notar que mesmo pequenas doses dessas substâncias e que não interferem diretamente com a função tireóidea são eficazes para aumentar o efeito de antidepressivos de diferentes origens químicas: IMAO, tricíclicos, inibidores reversíveis da MAO (RIMA), inibidores seletivos de recaptura de serotonina ou de nor-adrenalina, inibidores  de recaptura de seotonina e nor-adrenalina, dopaminérgicos e mistos.

         Seu emprego é seguro e os resultados compensam, no entanto são parcos os relatos sobre a combinação de lítio com hormônios tireóideos uma vez que o lítio inibe a conversão de T3 em T4.

 

BUSPIRONA – O efeito potencializador da buspirona sobre os antidepressivos foi verificado tanto em estudos duplo-cegos quanto em abertos. Os resultados são de difícil comparação, as doses são variáveis, mas há um consenso: doses não inferiores a 30 mg/dia potencializam os efeitos dos diversos antidepressivos em cerca de 50% dos casos tratados, o que não é tão mau assim. Entretanto, há possibilidade de somação de efeitos colaterais, principalmente no descrito pelos pacientes como sensação de cabeça vazia.

 

PRIVAÇÃO DE SONO – saudada como forma universal e “fisiológica” de  potencialização de efeitos antidepressivos, a privação de sono não se revela à altura de sua fama. Os resultados são erráticos, não sustentados.

O período de privação não deve ultrapassar 36 horas e sua repetição não aumenta os resultados anteriormente obtidos. É recurso a ser empregado em situações específicas e os resultados são melhores quando o médico prescritor também participa da sessão de privação, o que revela a presença de um forte componente de efeito placebo.

 

CARBAMAZEPINA – entre os anti-epilépticos estabilizadores do humor, a carbamazepina  é ao mais testado como potencializador de efeitos antidepressivos. Os resultados não são muito convincentes e, além disso, seu efeito como indutor enzimático hepático limita seu emprego. Resta a possibilidade de sua associação com os sais de lítio que é bem documentada, principalmente em pacientes que apresentam remissão parcial, a chamada melhora sub-clínica.

As concentrações plasmáticas de lítio e de carbamazepina devem ser aferidas regularmente.

  

ANTI-PSICÓTICOS ATÍPICOS – O emprego dessas substâncias representa uma área de transição: há os que o consideram uma técnica de potencialização e aqueles que o julgam uma combinação de medicamentos.

Por julgar, como a Food and Drug Administration (FDA) que ainda faltam dados que permitam conceder aos anti-psicóticos atípicos algum efeito antidepressivo, considero-os como potencializadores de efeitos dos antidepressivos de uso corrente,

Essa potencialização já havia sido observada com neurolépticos típicos: uso combinado com IMAO – tranilcipromina e  trifluoperazina – ou com tricíclicos – amitriptilina e perfenazina – ou ainda  - desmetilimipramina e levopromazina.

No presente, é proposta a potencialização com olanzapina, quetiapina e aripiprazol.

Os efeitos observados são bastante encorajadores, as doses desses atípicos são menores que as utilizadas no tratamento das esquizofrenias, mas há que se atentar para os efeitos dis-metabólicos da olanzapina e da quetiapina e o quadro acatísico desencadeado pelo aripiprazol e que pode exigir o uso concomitante de clonazepam no início do tratamento de potencialização.

 

    ASSOCIAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS

 

O uso combinado de antidepressivos, sua associação para tratar casos resistentes de depressão é quase concomitante com sua aparição no arsenal terapêutico.

Nos estertores da década de cinqüenta, início da de sessenta, Sargant e Slater já propunham a combinação de tricíclicos com IMAO: iniciar-se o tratamento com baixas doses de amitriptilina e de tranilcipromina até obtenção de remissão dos sintomas. Riscos consideráveis rondavam tal associação, mas os resultados obtidos em mãos experientes justificavam plenamente seu uso clínico.

Mais recentemente, propõe-se a utilização dos inibidores reversíveis de monoamino-oxidase (RIMA) nesse tipo de associação medicamentosa.

Posteriormente, Kielholz apresentou os resultados obtidos com a combinação de monocloroimipramina com maproptilina por via venosa para o tratamento das chamadas depressões resistentes. Tal prática demanda a permanência do paciente em hospital geral ou psiquiátrico por um período mínimo de dez horas, monitoramento eletrocardiográfico e supervisão clínica durante a perfusão.

A técnica ganhou adeptos e é utilizada até nossos dias e uma sua variante, a combinação dos dois antidepressivos por via oral é bastante defendida e  mesmo defensável: a monocloroimipramina é inibidor preferencial da recaptura de serotonina, enquanto a maproptilina o é da  nor-adrenalina.

O passo seguinte foi representado pela associação entre desmetilimpramina e fluoxetina.

A potencialização é atingida não apenas pelo fato de ser a desmetilimipramina um bloqueador de recaptura de noradrenalina mas, e principalmente, pelo fato de os tricíclicos aumentarem a concentração plasmática dos inibidores seletivos de recaptura de serotonina (ISRS), daí o risco aumentado de síndrome serotoninérgica.

Examinaremos a seguir as associações de antidepressivos que são mais indicadas por melhor toleradas.

BUPROPIONA – a bupropiona é um antidepressivo que interfere mais diretamente com mecanismos agonistas das catecolaminas, principalmente da dopamina. Conseqüentemente, a substância não induz efeitos colaterais na esfera sexual – diminuição de libido, anorgasmia,retardo de ejaculação, impotência coeundi – o que não deve ser confundido com a existência de algum efeito de melhora d  a libido. O que pode ocorrer é uma diminuição dos efeitos colaterais sobre a libido  desencadeados pelo outro antidepressivo utilizado na associação.

Por essa peculiaridade, pode ser combinada, associada à maioria dos antidepressivos de uso corrente. Sugere-se que as doses de bupropiona não ultrapassem os 450 mg/dia quando usada conjuntamente com outros antidepressivos como os ISRS, IRSNa, mirtazapina ou tricíclicos. Não há justificativa para sua combinação com ISRNa – inibidores seletivos de recaptura de nor-adrenalina como a reboxetina pois nessa condição teremos uma somação de efeitos colaterais que podem mascarar ou anular os objetivos buscados.

Não há estudos de associação de buspirona com IMAO ou RIMA (inibidores reversíveis da monoamino-oxidase).

MIRTAZAPINA – a mirtazapina pode ser classificada como um antidepressivo de ação mista: aumenta a liberação de neurotransmissores por ação no receptor alfa-2 pré-sinápico, bloqueia o receptor 5-HT2c e o receptor H-1.

Seu emprego clínico é seguido de aumento de apetite e de sonolência e indução do sono, mas não apresenta efeitos sobre a esfera sexual. Devido sua tolerabilidade, pode ser associado aos outros antidepressivos de uso corrente – ISRS, IRSNa (duais), ISRNa, tricíclicos. Não estudos relatando sua combinação com IMAO ou RIMA e as doses empregadas são as mesmas que as usadas quando de seu emprego isolado.

ISRS + ISRSNa (duais) – essa associação é semelhante à combinação de monocloroimipramina e maproptilina e soma os efeitos da inibição de recaptura de serotonina aos resultantes da recaptura de nor-adrenalina. É útil nas depressões melancólicas, com acentuação matinal dos sintomas, diminuição de vigor físico, déficit de atenção, apatia, inércia e insônia terminal.

As doses são individualizadas em função da resposta terapêutica e da tolerabilidade da associação medicamentosa.

ISRSNa + ISRNa – é discutível tal combinação de medicamentos uma vez que a única vantagem seria uma somação ou antecipação do efeito de recaptura de nor-adrenalina já exercido pelos antidepressivos duais.

         Não há  justificativa nem vantagem para a associação de dois antidepressivos inibidores seletivos de recaptura de serotonina ou de dois antidepressivos duais.

         A recente introdução do primeiro antidepressivo melatoninérgico, a agomelatina, pode oferecer novas possibilidades de associações de antidepressivos. De acordo com os estudos clínicos disponíveis, a agomelatina já foi associada ao lítio, mas não há relatos de sua combinação com outros antidepressivos, apesar de seu perfil farmacocinético e seu índice terapêutico indicarem que tal associação é possível. Somente após alguns anos de emprego clínico é que a da oportunidade de tais associações será possível e desejável.

         No entanto, sabe-se por estudos de metabolização que é contra-indicado seu uso associado à fluvoxamina e ao ciprofluxacino por competição com a fração 1A-2 do CYP-450

        

         Como pode ser visto, além da eletroconvulsoterapia empregada no tratamento agudo e como profilático em uma sessão mensal,  existem recursos terapêuticos para o tratamento de depressões resistentes, mas conforme indicado pela denominação, as depressões revelam-se resistentes após tentativas prévias de tratamento e, por isso são casos difíceis por definição.

         Tanto as técnicas de potencialização como as de associação medicamentosa demandam experiência e não obedecem aos parâmetros de quaisquer diretrizes, algoritmos ou “guide-lines”; a atuação do psiquiatra deve ser rápida e segura já que a depressão é uma doença que mata e aquelas resistentes matam muito mais...

 

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