Volume 22 - Novembro de 2017
Editores: Giovanni Torello e Walmor J. Piccinini

Abril de 2009 - Vol.14 - Nº 4

Farmacoterapia

Genética e Psicofarmacologia: A Ciência a Serviço da Arte

Marcelo Allevato
Coordenador do Departamento de Psicofarmacologia
da Associação Psiquiátrica do Estado do Rio de Janeiro - APERJ
Chefe da Clínica de Psiquiatria da Unidade Integrada
de Saúde Mental (UISM) da Marinha - Rio de Janeiro
Supervisor do Programa de Residência Médica em Psiquiatria
da Escola de Saúde da Marinha - Rio de Janeiro

 “If it were not for the great variability among individuals medicine might as well be a science and not an art.”

“Se não fosse pela grande variabilidade entre os indivíduos, a medicina poderia muito bem ser também uma ciência, e não uma arte.”

Sir William Osler (1849-1919)

Introdução

A frase lapidar de William Osler, que permanece válida até hoje, traz implícito um antagonismo que os avanços científicos têm reduzido, e irão provavelmente extinguir: a diversidade genotípica entre os indivíduos é uma característica evolutiva cientificamente explicável, e a diversidade fenotípica é a conseqüência lógica da interação de genomas diversos com ambientes múltiplos e mutáveis. A arte médica não é incompatível com a ciência, e uma não pode prescindir da outra. Certamente o campo onde a arte médica e a ciência definitivamente se reconciliarão é o da genética médica. Esta impressão pode parecer surpreendente para os que, como este autor, foram formados numa época em que dizer que uma doença era “genética” equivalia a dizer que os portadores de determinado genoma estavam condenados a desenvolvê-la; e a dicotomia entre doenças mentais “orgânicas”, do campo da Neurologia, e “funcionais”, da esfera da Psiquiatria, tornavam esta última uma especialidade dedicada à identificação de fatores biográficos que pudessem explicar por si só o adoecer psíquico. Hoje em dia a informação de que nosso código genético raramente traz em si condenações, e habitualmente codifica propensões que serão expressas ou não com a contribuição decisiva do ambiente ao qual estaremos expostos é de conhecimento inclusive do público leigo, e o avanço na compreensão destes conceitos irá influenciar decisivamente a prática médica. O objetivo deste texto é prover uma revisão sucinta da situação atual da aplicação do conhecimento genético ao campo da psicofarmacologia.

O projeto Genoma Humano trouxe a esperança de que as características genotípicas e fenotípicas dos indivíduos pudessem finalmente ser compreendidas de uma maneira sistemática. Na farmacologia, esta expectativa se traduz na busca da prescrição personalizada, que acabaria na tentativa e erro ora predominante, e se traduziria em ganhos reais para os pacientes em termos de eficácia e segurança. Muitos são os óbices existentes para a consecução desses objetivos, de tal forma que a farmacogenética e a farmacogenômica podem, a esta altura, ser consideradas disciplinas ainda incipientes. Reconhecer este fato é fundamental para que as aplicações atuais dos métodos sejam utilizadas com prudência e parcimônia, e para que a tentação da novidade não turve o julgamento clínico ou, pior ainda, para que a ganância não prevaleça sobre o bom senso. Por outro lado, não se deve adiar a incorporação de avanços reais que estes métodos são capazes de proporcionar. Além dos casos em que os testes genéticos já se encontram disponíveis, é possível na prática clínica inferir algumas características farmacodinâmicas e farmacocinéticas a partir da observação da resposta e da tolerabilidade de um determinado fármaco quando prescrito a um paciente específico, e da compatibilização de tais observações com os conhecimentos relativos aos conceitos em questão.

Definições

Farmacogenética:

Pode ser definida como o estudo da influência de genes específicos na variabilidade da resposta e da tolerabilidade às drogas. Os estudos farmacogenéticos geralmente se baseiam na busca de genes candidatos ou únicos: os investigadores elegem um gene e respectivos polimorfismos como candidato à associação com uma característica ou doença. A seguir, recrutam uma população com essa característica ou doença e pesquisam a prevalência dos polimorfismos na tentativa de detectar uma correlação estatisticamente significativa entre a variação genética e a característica em estudo. Este tipo de estudo é mais simples e barato, porém seus resultados são restritos a genes específicos, e de utilidade geralmente limitada na prática clínica. Grande parte do ceticismo relativo à utilidade clínica do conhecimento farmacogenético atual deriva do desenvolvimento de testes baseados em achados obtidos com essa metodologia.

A farmacogenética pode ser ainda subdividida didaticamente em farmacogenética da segurança, que é o estudo da influência de genes específicos sobre a capacidade do paciente de tolerar a droga, como é o caso dos polimorfismos relacionados à capacidade de metabolizar adequadamente uma determinada droga; e farmacogenética da eficácia, que é o estudo da influência de genes específicos sobre a capacidade do paciente responder a um determinado tratamento, como é o caso dos estudos sobre a densidade e a sensibilidade de um determinado alvo farmacológico.

Os limites entre estas duas definições são arbitrários, e alterações metabólicas obviamente influenciarão a eficácia: um exemplo prático seria a ausência de resposta a um antidepressivo por parte de um metabolizador ultra-rápido que não atingisse níveis plasmáticos terapêuticos com doses usuais. A recíproca é verdadeira, e as variações genéticas que reduzem a disponibilidade de transportadores de serotonina na fenda sináptica não estão ligadas somente à menor possibilidade de resposta a drogas serotoninérgicas, mas também a sérios problemas de tolerabilidade quando da exposição a estes medicamentos.

Farmacogenômica:

Pode ser definida como o estudo da influência conjunta de todos os genes de um determinado genoma associados à resposta às drogas. O termo farmacogenômica tem sido usado de maneira bastante ampla, muitas vezes de forma intercambiável com o termo farmacogenética. Além disso, o termo farmacogenômica deverá, num futuro não muito remoto, incorporar o estudo dos produtos da expressão genética e sua influência na resposta às drogas. Termos como transcriptômica, que é o estudo dos mecanismos envolvidos na transcrição do DNA, proteômica, que é o estudo dos mecanismos envolvidos na síntese de proteínas e epigenômica, que é o estudo das influências ambientais sobre a expressão genética em breve serão parte do vocabulário psicofarmacológico. Os estudos farmacogenômicos geralmente utilizam uma estratégia diferente dos estudos farmacogenéticos: enquanto aqueles se baseiam na identificação de genes únicos ou candidato, estes se valem da chamada associação do genoma total: uma população com uma determinada característica ou doença é recrutada, e tem todo seu genoma mapeado. Os pesquisadores buscam então identificar os polimorfismos genéticos com freqüência significativamente aumentada na população estudada, e estabelecer a relação com a característica ou doença investigada. Esta metodologia é mais cara e complexa, porém produz resultados muito mais consistentes.

Polimorfismos

Para a compreensão dos conceitos de farmacogenética e farmacogenômica é necessária a familiarização com o conceito de polimorfismo genético: um polimorfismo genético é uma mutação que sobreviveu a gerações. Para tal, é provável que em algum momento ela tenha tido algum valor adaptativo para a espécie, mesmo que nas condições atuais algumas sejam claramente indesejáveis ou mesmo deletérias para seus portadores: um exemplo é a existência de metabolizadores ultra-rápidos, que nas condições atuais necessitam de doses maiores de drogas e muitas vezes são rotulados como resistentes ao tratamento. Essas pessoas provavelmente descendem de indivíduos que sobreviveram em ambientes de privação de alimentos, nos quais a única alternativa de sobrevivência era a ingestão de animais peçonhentos ou plantas venenosas. A rápida inativação de substâncias exógenas, que permitia a sobrevivência naquelas circunstâncias, tornou-se uma característica indesejável, principalmente quando o médico tem dificuldade em aceitar-se como um fator ambiental e a conceber que o organismo do paciente identifique sua prescrição como toxinas.

Com relação às principais formas de polimorfismos, estas incluem os SNP (single nucleotide polymorphism) ou polimorfismo de um único nucleotídeo, que são a forma mais comum de polimorfismo, e  consistem na substituição de uma base nitrogenada e seu respectivo par; as CNV (copy number variation) ou variação do número de cópias, que é a ausência de cópias do alelo ou a existência de cópias adicionais: geralmente a ausência de cópias do alelo se traduz em menor atividade e a existência da cópias adicionais em maior atividade funcional da proteína codificada pelo gene. Uma terceira forma de polimorfismo são as InDel (Insertion / Deletion), que são inserções ou deleções de trechos inteiros de DNA; e por fim as VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) ou número variável de repetições em sequência, que são trechos peculiares de bases repetidos consecutivamente, e que constituem-se na característica peculiar de cada DNA. Todas estas mutações são, em última análise, variações da sequência de bases nitrogenadas do genoma, que evidentemente levarão a alterações estruturais das proteínas sintetizadas, o que pode acarretar suas propriedades físico-químicas e tornar por exemplo uma enzima de síntese ou degradação menos ativa, alterar a permeabilidade de um receptor ligado a canais iônicos ou a eficiência dos mecanismos de transdução de receptores ligados às proteínas G. É importante ter em mente que as mutações que terão relevância clínica serão as relacionadas a alterações da metabolização, da resposta às drogas e que afetem evolução clínica dos pacientes. Muitas mutações serão inócuas, e outras afetarão somente a atividade “in vitro” das proteínas sintetizadas

Situação atual e tendências futuras

A farmacogenômica deverá no futuro incorporar um leque de disciplinas que se estenderá da farmacogenética, já anteriormente definida, à farmacoepigenética, que é o estudo dos mecanismos bioquímicos que traduzem as influências ambientais sobre a expressão genética, aplicado à farmacologia. Após esta seqüência de denominações aparentemente complexas, é interessante pensarmos que todos estes fatores sempre estiveram presentes na nossa prática, e que a arte médica é a habilidade de lidar empiricamente com as variabilidades individuais presentes em cada paciente, e decorrentes da biodiversidade genética e de sua interação com influências ambientais que são inevitavelmente únicas para cada indivíduo. A educação médica irá incorporar as informações genéticas na busca não somente da prescrição, mas da chamada medicina personalizada. No entanto, pode-se observar hoje uma volúpia pela utilização imediata e difundida de testes genéticos na maioria das vezes sustentados por evidências científicas escassas. A informação da classe médica é fundamental para uma avaliação crítica dessas ofertas, uma vez que já existem iniciativas destinadas ao público leigo que fornecem análises de mapas genéticos baseadas em evidências escassas ou inexistentes, com previsões sobre vulnerabilidade a doenças e até mesmo sobre características comportamentais claramente destituídas de validade. Outras iniciativas, mais científicas a princípio, mas que devem ser igualmente alvos de cautela, incluem testes genéticos direcionados à investigação da suscetibilidade à determinadas doenças como transtorno bipolar esquizofrenia, ou sobre traços comportamentais como tendências suicidas quando da exposição a antidepressivos.

Sem sucumbir à tentação da novidade, a avaliação da fundamentação científica de alguns desses testes revela resultados controversos: como exemplo é possível citar o gene GRK3, relacionado à transmissão glutamatérgica e oferecido como uma forma de avaliação do risco de transtorno bipolar: pessoas como o gene teriam um risco significativamente superior ao da população geral para o transtorno, segundo a empresa que o comercializa. No entanto, opositores do método alegam que a sensibilidade e a especificidade do teste estão aquém do aceitável: o gene estaria presente em 15% dos bipolares, e em 5% da população geral. Embora os autores defendam tratar-se de um exame complementar, sua comercialização pode ser feita diretamente aos pacientes, sem solicitação médica, e ainda ser enviada diretamente ao consultório o médico que sequer solicitou o exame. Mesmo abstraindo-se as questões éticas, os dados corroboram a impressão de que a formulação de hipóteses a partir de genes candidatos ou únicos não se sustenta adequadamente.

Polimorfismos Genéticos e Alvos Farmacológicos

Um dos mais estudados polimorfismos genéticos na depressão é o polimorfismo da região promotora do gene que codifica o transportador de serotonina. Pela relativa abundância de dados científicos disponíveis, podemos nos atrever a tomar o transportador de serotonina como exemplo de alvo farmacológico passível de análise genética: este é o alvo farmacológico principal de quase todos os antidepressivos conhecidos, como os antidepressivos tricíclicos de amina terciária, os inibidores seletivos da recaptura de serotonina e os chamados “duais”. A história da evolução do conhecimento da influência de uma variação genética caracterizada pela inserção ou deleção (In/Del) de 44 pares de bases na região que codifica este receptor no cromossoma 17 (SLC6A4) começa no estudo de Caspi et al., publicado em 2003, e replicado por Kendler et al. em 2005 e Lazary et al. em 2008, com a constatação da existência de dois tipos diferentes de alelos, um curto e um longo, que estariam relacionados à alterações da atividade transcricional e portanto à densidade de receptores e à capacidade de manter a homeostase serotoninérgica em resposta aos estímulos ambientais. A presença da forma longa estaria associada também a uma maior chance de resposta a antidepressivos serotoninérgicos, segundo uma metanálise de Serretti et al., publicada em 2007. Ao longo dos anos essa hipótese foi progressivamente refinada, como a identificação de um terceiro alelo, longo parcialmente funcional, caracterizado por uma substituição de Adenina por Guanina no alelo longo, inicialmente considerado funcionalmente similar ao alelo curto, e posteriormente considerado como funcionalmente intermediário. Outros fatores vieram a adicionar complexidade ao estudo de tal transportador, tais como a identificação de polimorfismos de nucleotídeos únicos que influenciam sua atividade, seguida da descoberta de interações funcionais com os genes que codificam o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Dentre os achados mais interessantes relacionados a essa interação estão a correlação entre o volume da substância cinzenta e o genótipo para o transportador de serotonina, mediada por BDNF, verificado por Frodi et al., em 2008, e a identificação, por Pezawas et al. em 2008 também, de uma epistasia funcional entre os dois genes, que exemplifica de forma lapidar a cautela que deve ser exercida quando da incorporação ou da formulação de inferências a partir de dados genéticos em psiquiatria. Vamos ao exemplo: tradicionalmente se considerou que o genótipo de homozigoto para a forma curta do transportador de serotonina significaria maior propensão ao desenvolvimento de transtornos ansiosos e depressivos, com menor possibilidade de resposta e menor resistência aos efeitos colaterais de antidepressivos serotoninérgicos. No entanto, foi identificada uma variação no gene que codifica o BDNF que é capaz de anular essas desvantagens. O que isso significaria do ponto de vista prático? Provavelmente que se partíssemos da premissa de que todos os indivíduos com o genótipo homozigoto para o transportador curto seriam mais vulneráveis a estressores ambientais, iríamos correr o risco de estigmatizar indivíduos com vulnerabilidade média. Da mesma forma, caso considerássemos tais pacientes como sempre menos propensos à resposta aos antidepressivos serotoninérgicos, privaríamos parte deles de benefícios terapêuticos imediatos e significativos. Neste caso foi identificada uma interação entre variáveis genéticas, o que tornaria a análise de uma delas isoladamente enviesada, e adoção de uma conduta clínica a partir desse viés, equivocada. É interessante verificar que fatores ambientais também podem influenciar a expressão genética de forma significativa: em um estudo publicado em 2008, Lehto e colaboradores constaram um aumento na densidade de transportadores de serotonina ao fim de um ano de psicoterapia psicodinâmica na depressão atípica. Este achado é especialmente instigante, pois provê evidências da sinergia entre a psicoterapia e o tratamento farmacológico. Neste caso específico, a densidade de alvos farmacológicos foi aumentada pela psicoterapia

 Esta seção é um pequeno resumo da vasta gama de informações disponíveis na literatura especializada sobre as variações genéticas do transportador de serotonina. Para reforçar a complexidade do tema, devemos lembrar que diversas outras enzimas e receptores desse sistema são geneticamente polimórficas, e que o sistema serotoninérgico interage com outros sistemas de neurotransmissão igualmente polimórficos do ponto de vista genotípico e consequentemente, fenotípico.

Polimorfismos Genéticos e Enzimas Envolvidas na Metabolização

Um dos campos mais profícuos da pesquisa farmacogenética tem sido a identificação e polimorfismos genéticos relacionados a enzimas e metabolização. Variações genéticas relacionadas à capacidade de metabolizar drogas já tem seu uso aprovado pela FDA, no caso específico das enzimas 2D6 e 2C9 do citocromo P450. Recomendações  em bula relativas à utilidade de testes genéticos tem sido implementadas, e o caso mais notório é o da varfarina, para a qual inclusive tem sido desenvolvidos algoritmos para o cálculo da dose de acordo com o genótipo da enzima de metabolização 2C9 e do alvo farmacológico VKROC1. Outras drogas como o irinotecano tem tido sua segurança questionada quando da administração a pacientes com polimorfismos da enzima da Fase II UGT1A1: pacientes menos competentes em termos metabólicos podem ser incapazes de conjugar e inativar a droga, e ficar vulneráveis a aplasia medular. Outra variação que tem sido progressivamente mais valorizada é o polimorfismo relativo à enzima tiopurina metiltransferase (TPMT): pacientes com leucemia, deficientes nessa enzima, não devem ser expostos à droga 6-mercaptopurina. Existem polêmicas consideráveis relativas a cada um dos pontos acima, e discussões acerbas acerca da necessidade de testar individualmente cada paciente nessas situações: os céticos advogam que as variações genéticas são exceções e que na maioria das vezes a genotipagem será um gasto desnecessário, uma vez que mesmo os pacientes com variações genéticas na maioria das vezes poderão ter seus quadros administrados clinicamente. Os que defendem o ponto de vista oposto alegam que o problema reside exatamente em subordinar a segurança de pessoas a custos: mesmo que poucos possam ter intercorrências fatais evitáveis por testagem genética, todos têm o direito a desfrutar desse fator de segurança suplementar.

Na psiquiatria os polimorfismos genéticos metabólicos mais estudados dizem respeito às variações dos números de cópias (CNV) das enzimas 2D6 e 2C19. Conforme anteriormente exposto, cópias suplementares estão usualmente associadas à atividade aumentada, e cópias ausentes à redução da atividade enzimática. A enzima 2D6 é responsável pela metabolização de grande parte dos antidepressivos e antipsicóticos, e suas variações genotípicas podem levar a uma aceleração da metabolização com conseqüente redução de níveis plasmáticos e conseqüente ineficácia, ou à redução da eficiência metabólica e possíveis problemas de tolerabilidade e segurança. Variações na eficiência dessa enzima têm sido relacionadas a um risco aumentado de discinesia tardia quando da administração de antipsicóticos que são metabolizados por essa via, e intolerância aos efeitos adversos de antidepressivos também substratos dessa enzima. A enzima 2C19 tem como tarefa a metabolização de alguns antidepressivos, antipsicóticos e benzodiazepínicos. Alterações de sua atividade estão relacionadas à ineficácia de alguns antidepressivos, ou à acumulação de certos ansiolíticos. Além destas, a enzima 1A2 também é polimórfica. Ela metaboliza alguns antipsicóticos atípicos, como a olanzapina e a clozapina e seus substratos psicoativos incluem a cafeína. É induzida pela nicotina, que pode reduzir os níveis plasmáticos de seus substratos e levar à falha terapêutica. Se inibida, efeitos adversos e toxicidade de seus substratos podem ocorrer.

Polimorfismos Genéticos e Transportadores

Uma das barreiras que influenciam a ação farmacológica é a barreira hematoencefálica; seus principais componentes são os transportadores da Fase III, ou transportadores ABCB1, também conhecidos como glicoproteínas P. Muitas drogas psicoativas são substratos desses transportadores e variações genéticas de sua eficiência podem dificultar o acesso das drogas ao encéfalo, e conseqüentemente impedir a interação eficaz com os alvos farmacológicos, ou ao contrário, permitir a passagem de quantidades maiores do que as desejadas, com o risco de toxicidade cognitiva. Existem ainda transportadores de influxo igualmente polimórficos geneticamente, que permitem a transposição da barreira por drogas hidrofílicas por mecanismos ativos. Seus efeitos são diametralmente opostos aos dos transportadores de influxo, e sua variabilidade genética é ainda pouco estudada.

Questões Éticas e Legais

Alguns dos temas da área da farmacogenética e farmacogenômica extrapolam, como visto em seções anteriores, a ação das drogas e sua metabolização, e se difundem para o campo da vulnerabilidade a doenças e mesmo à resiliência a estressores ambientais. Evidentemente inferências feitas a partir de conhecimentos genéticos nesses campos potencialmente explosivos e tradicionalmente dominados por julgamentos morais devem ser evitadas, não somente por precoces à luz do conhecimento ainda incipiente dessas relações, mas principalmente por questões éticas. Como habitualmente ocorre, a legislação avança mais lentamente do que a ciência, e poucos países dispõem de legislação específica sobre o tema atualmente. Um exemplo a ser seguido é o “Genetic Information Nondiscrimination Act” ou Lei da Não Discriminação a Partir da Informação Genética, promulgada em maio de 2008 nos Estados Unidos, após aprovação praticamente unânime na Câmara e no Senado daquele país. Essa lei proíbe a discriminação de indivíduos em quaisquer circunstâncias a partir do conhecimento de suas informações genéticas.

Primeira Passagem, Biodisponibilidade e Excreção Renal.

Embora habitualmente tenhamos a tendência de direcionar nossa atenção para a interação com os alvos farmacológicos e para a metabolização, as influências genéticas sobre as drogas iniciam sua atuação já no momento da absorção, e atuam decisivamente sobre a biodisponibilidade: enzimas da Fase I, a Fase II e transportadores da Fase III estão presentes nos enterócitos do jejuno e nos hepatócitos, onde são responsáveis pelo metabolismo de primeira passagem. Da mesma forma, enzimas de conjugação da Fase II e os transportadores da Fase III desempenham papel relevante na excreção renal. Em ambas as situações polimorfismos genéticos podem ter papel relevante na eficácia e na tolerabilidade das drogas administradas.

Desenho de drogas a partir de alvos farmacológicos geneticamente identificados

Uma das promessas que os avanços da genética trazem para a farmacologia em geral e para a psicofarmacologia em particular é a possibilidade de síntese de drogas direcionadas a alvos farmacológicos específicos, geneticamente identificados em populações específicas, e com maior chance de sucesso terapêutico. Estas possibilidades podem potencialmente tornar a síntese mais simples e os estudos clínicos mais baratos. A contrapartida será o fim das drogas sintetizadas para grandes grupos populacionais: o futuro da farmacologia é a personalização do tratamento, e provavelmente essa transição não será feita sem resistências, uma vez que implicará na modificação da própria concepção do negócio farmacêutico. No entanto, não há dúvida que esta é uma tendência irreversível: empresas de biotecnologia dedicadas ao desenvolvimento de drogas direcionadas a alvos farmacológicos geneticamente identificados têm sido incorporadas por grandes conglomerados farmacêuticos.

Conclusão

A aplicação do conhecimento genético à medicina em geral traz diversas perspectivas auspiciosas: a possibilidade de identificação de fatores de risco genéticos e de intervenções preventivas, com a possibilidade há poucos anos inimaginável de reabilitação e cura das doenças mentais: estes não são objetivos irreais, eles estão enumerados dentre as demandas estratégicas a serem buscadas pelas pesquisas financiadas pelo NIMH- National Institute of Mental Health  (Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos). A essas possibilidades, somam-se outras como a escolha de drogas mais seguras e toleráveis para cada paciente, e também a identificação das drogas mais eficazes em cada situação específica. No entanto, algumas ressalvas são necessárias: os métodos genéticos não devem estar a serviço de qualquer proposta de eugenia ou discriminação, até porque a própria genética tem provado ao longo dos anos que a expressão é tão ou mais importante do que o código. A exposição do público leigo a informações genéticas prestadas sem o devido cuidado pode levar à geração de ansiedade desnecessária, com propensões genéticas interpretadas como condenações inexoráveis. Além disso, os próprios profissionais de saúde podem se ver tentados a superestimar a utilidade clínica das técnicas ora existentes, que são ainda incipientes. Esta percepção não deve ser tomada como um obstáculo quanto o avanço do desenvolvimento de testes genômicos em psiquiatria, mas sim como um alerta quanto à comercialização prematura de testes sem a fundamentação científica adequada.

A cautela recomendável não deve impedir o reconhecimento de que a genética está se tornando um dos fundamentos da medicina baseada em evidências, e de que a psiquiatria é a especialidade que necessita, e pode, se beneficiar de forma mais significativa desses avanços. O avanço cauteloso mas constante, fundado no investimento, na produção de evidências científicas, e no uso adequado, ético e específico dos instrumentos disponíveis preservará a credibilidade dos métodos e permitirá uma revolução na prática médica em geral, e psiquiátrica em particular. Já o pioneirismo a qualquer custo, fundado em evidências insuficientes, na ganância e na utilização indiscriminada dos testes genéticos pode levar à desmoralização dos conceitos, e retardar os avanços necessários.

De acordo com as evidências científicas disponíveis, é prematuro utilizar amplamente os testes genéticos para a avaliação de risco pré-clínico e para fins diagnósticos. A avaliação de fatores que possam influir na resposta a medicação está fundamentada em dados mais consistentes, e já pode ser considerada um recurso a ser cogitado, onde disponível, especialmente em casos difíceis. Já a avaliação de tolerabilidade, segurança e propensão a interações medicamentosas é a área na qual as evidências da utilidade clínica são mais abundantes, e na qual a utilização clínica já e encontra em estágio inicial em diversos lugares.

É provável que nos próximos anos seja possível assistir a uma fase de transição na qual as recomendações de doses deixarão de ser direcionadas à população em geral e passarão a levar em consideração os fatores genéticos populacionais, para que mais adiante seja observado o surgimento definitivo da prescrição personalizada.

Resumo

Este artigo tem por objetivo discutir a situação atual e as perspectivas futuras da aplicação do conhecimento genético ao campo da psicofarmacologia. São discutidas as definições de farmacogenética e farmacogenômica, os principais tipos de estudos genéticos em psiquiatria, os tipos mais freqüentes de polimorfismos genéticos e suas repercussões para a identificação de fatores de risco para doenças psiquiátricas, para o diagnóstico precoce e para o tratamento. O transportador de serotonina é tomado como exemplo de alvo farmacológico geneticamente polimórfico, e as enzimas do citocromo P450 exemplificam instâncias metabólicas igualmente sujeitas a variações genéticas. A importância das influências ambientais sobre a expressão genética, e seu papel amplificador da variabilidade individual é também discutida, a exemplo da utilidade e da fundamentação científica dos testes genéticos ora disponíveis. O impacto presente e futuro na prática psicofarmacológica e no desenvolvimento de novas drogas, e as perspectivas do avanço rumo à prescrição personalizada em psiquiatria finalizam esta revisão, que inclui 51 artigos que contém os termos farmacogenética e farmacogenômica, publicados entre 2003 e 2009 como referências bibliográficas e leituras sugeridas.

Abstract

This review discusses the current status and the future perspectives of the applications of the genetic knowledge in the field of psychopharmacology. 51 papers including the terms pharmacogenetic and pharmacogenomics published between 2003 and 2009 were reviewed and included as suggested readings. The changing definitions of pharmacogenetic and pharmacogenomic are discussed , as well the major design models of genetic studies in psychiatry, the more common genetic polymorphisms and its implications in the identification of risk factors for psychiatric diseases, early diagnosis and treatment. The serotonin transporter was the example of pharmacological target genetically polymorphic, and the enzymes of the cytochrome P450 system exemplifies the polymorphic metabolic pathways as well. The relevance of environmental factors over gene expression and its rule as a booster of inter individual variability are discussed too, as well the clinical utility and the scientific foundations of the genetic tests currently available. The present and future impact in the psychopharmacological practice and in new drug development and the perspectives towards customized prescription in psychiatry are the final issues of this paper.

Referências bibliográficas e leituras sugeridas

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