Introdução

As funções dos seres vivos, mesmo os de organização mais simples, são comandadas por um ritmo, quer determinado pela necessidade de procriação, quer pela de sobrevivência (caçadores diurnos, predadores noturnos).

Estes ritmos dependem de um relógio biológico que predispõe o indivíduo para sua ação.Tais ritmos biológicos, se bem que influenciados pelo ambiente, independem da “vontade” do ser em questão.

Reza a mitologia grega que o tempo kronós, marcador de todos os ritmos, é regido pelas Parcas cuja função não pode ser influenciada pelos homens e nem mesmo pelos deuses do Olimpo!

Existem doenças  que tem sua expressão clínica, seus sintomas e sinais vinculados aos ritmos biológicos.

Conseqüentemente, intervenções terapêuticas e medicamentos que interfiram com, ou modifiquem nosso relógio biológico, nosso ritmo existencial, não são desejáveis e exigem cuidados em sua utilização.

Por outro lado, intervenções terapêuticas ou medicamentos que restaurem os ritmos biológicos são não apenas bem vindos, como podem nos ajudar a melhor entender a etiopatogênia de doenças cuja constelação sintomática  esteja intimamente relacionada com o funcionamento do relógio biológico.

As depressões recorrentes e a doença maníaco-depressiva se enquadram entre estas doenças...

 

Ritmo, de acordo com  Houaiss e no que concerne à biologia é uma série de fenômenos biológicos que ocorre com periodicidade, a intervalos regulares em um indivíduo ou nos organismos de uma espécie.

Em medicina, a palavra pode significar seqüência regular de dois estados diferentes ou opostos....

Isto é, a palavra tanto se presta para a alternância sono-vigília, depressão-mania, como para situações não racionalizáveis como sístole-diástole, taquicardia-bradicardia, peristalse aumentada-paralísia intestinal.

Em português corrente: a vida é ritmada...

 

E não é de agora que os ritmos determinam os destinos dos homens...

Os gregos  davam um ritmo olímpico à vida: as já anteriormente mencionadas PARCAS, divindades do panteão grego  determinavam o destino dos homens.

Estas divindades, as irmãs CHLOTO, LACHESIS e ATROPOS  seriam filhas da NOITE e de EREBO – o deus do inferno - ou, segundo outras versões, de  Zeus e Themis  ou ainda da Necessidade e do Destino.

Exercem suas funções desde a origem das coisas e dos seres... são tão velhas quanto a Noite, o Céu e a Terra.

CHLOTO  é a fiandeira, a que tece, LACHESIS é a que seleciona o fio, a que determina, ao acaso, o futuro do ser  e ATROPOS, a inflexível é a que corta o fio da vida...

As Parcas habitam um lugar vizinho ao das Horas de onde velam não apenas sobre o destino dos mortais, mas ainda sobre o movimento das esferas celestes e a harmonia do mundo...

Horas, do grego hôrai,  significa período de tempo, ritmo, como um metrônomo.

Difícil pensar-se em regentes mais perfeitas para a rítmica sinfonia da vida...

Mitologicamente é fácil deduzir-se que somos escravos dos ritmos e nossa volição não impede o seu suceder.

Deixando de lado os gregos e seus mitos, os homens sempre dedicaram enorme empenho em entender os ritmos celestes e as influências por eles exercidas em seus destinos: Astrologia e Astronomia nasceram no mesmo berço, o do ritmo dos astros que dançam, que se fazem ver ritmicamente a partir de um ponto de observação chamado Terra.

Nem uma – astrologia -, nem outra – astronomia – se mostraram hábeis em explicar o destino dos homens e acabaram por se separar: mito e ciência; respectivamente.

Observando nosso planeta perceberam-se os ritmos que aqui existem: as estações que se sucedem; as marés que se enchem e logo se esvaziam, as plantas que fenecem e depois ressurgem floridas etc.

A Lua, por próxima e misteriosa mereceu especial atenção às suas faces e fases, ao seu ritmo...

O primeiro deles, um verdadeiro paradigma do conhecimento humano, foi logo detectado: o movimento das marés é diretamente influenciado pelas fases da Lua!

Depois, muito depois, e já usando o calendário lunar  inferiu-se que o sangramento menstrual seguia as fases da lua. Provavelmente, a primeira pista para o entendimento do transtorno disfórico pré-menstrual, a famigerada TPM e que transmuda as mulheres em feras sofredoras... em lunáticas

            Outro avanço ligado ao ritmo lunar desenvolveu um primitivo método de controle da natalidade,  a chamada tabelinha  que colocou no mundo muitos filhos não planejados, encheu os conventos de virgens grávidas e deu origem a um sem número de bastardos famosos.

            Algumas escolas, em nome da neutralidade, denominam os ritmos biológicos de temporização e questionam a existência de relógios biológicos: salientam que as  funções temporizadas são propriedades comuns a todas as organizações celulares.

Não vemos razão para controvérsias, uma vez que a genética é base comum para a concepção de funções ritmadas...           

A busca de conhecimento movida pela curiosidade humana vinculou outras peculiaridades de nosso comportamento ao ritmo lunar, lunáticos ou “de lua” adjetivam os desvios do comportamento esperado e desejado; loucos de todas as espécies nada mais são que “lunáticos” que não se conformam às evidências e exigências do que chamamos realidade, têm um ritmo próprio, diferente daquele dos ‘seres comuns’.  

Assim, lunático é a primeira denominação para os desvios de comportamento dos que não se adequavam às normas sociais e, principalmente para aqueles que demonstravam uma instabilidade do humor vital  traduzido por períodos ou fases de duração variável e que apresentavam uma tendência à repetição, como sucessivas são as fases da lua.

O paroxismo destas  observações sobre as fases, o ritmo da lua desencadeou estudos sobre a licantropia, “monomania” em se transformar e  comportar-se como lobo.

Às guisa de esclarecimento, ‘monomania’ foi outra categorização diagnóstica muito utilizada até o último quarto do século XIX.

A licantropia serviu de inspiração indireta para livros como o de Stevenson: Dr. Jeckill and Mr. Hyde ( “O médico e o monstro” de nossas traduções) e foi e é  tema de vários filmes, salientando-se o primeiro deles estrelado por Lon Chaney cujo personagem, sob a influência da lua cheia transformava-se em peludo  descontrolado e assassino lobisomem.

 

Contribuições dos estudos sobre relógio biológico e comportamento

 

          A pouco e pouco nasceu uma nova disciplina entre aquelas que estudam os seres vivos: a CRONOBIOLOGIA de que se ouviu falar pela primeira vez no século XVIII, mas que só teve sua importância reconhecida a partir da segunda metade do século passado.

Como o termo cronobiologia presta-se a múltiplas e similares definições, optamos pela mais simples: é o “ estudo dos ritmos biológicos que regulam as reações adaptativas dos seres vivos”

Este ramo da fisiologia humana, “o estudo dos ritmos biológicos”  trouxe-nos um cabedal respeitável de conhecimentos, além de gerar uma sub-especialidade altamente relevante e conhecida como ETOLOGIA, ou seja,  o estudo comparado entre o comportamento dos animais e o dos homens.

Konrad Lorenz ficou famoso quando descreveu o período crítico para aquisição de comportamentos e sua foto, seguido por uma fila indiana de patinhos deu a volta ao mundo e acabou como papel de parede para quartos infantis.

John Bowlby descreveu as idades sensíveis no desenvolvimento dos seres e a foto de um bebê macaco grudado em uma mãe de arame,  não apenas criou a teoria do apego como comoveu avós, mães e futuras mamães.

As implicações de tais descobertas sobre o comportamento humano e seus desvios ainda não foram plenamente avaliadas.

Melhor conhecidos são os ritmos biológicos já descritos na espécie humana e que recebem denominações diversas:

Circadianos (circa + diem) são os que se repetem em mais ou menos 24 h;

Circamaré, os que seguem um ritmo de 12/24 h;

Circalunar são os que retornam em cada 29,5 dias, aproximadamente;

Circanual ou sazonal os que aparecem a cada doze meses.

 

Importante notar que estes ritmos biológicos sofrem influências de “ciclos”,  alternâncias ambientais e podem necessitar adaptação temporal em sua expressão:  por exemplo, a temperatura corporal central deveria aumentar às 18:05 h, mas em determinadas condições (mudança de ambiente) só ocorrerá às 19:05h, caracterizando um atraso de fase: o oposto será um adiantamento de fase. Pode haver um arrastamento temporal quando um ritmo ajusta-se sob influência de outro ritmo como ocorre com a temperatura corporal central adaptando-se à alternância claro-escuro ambiental.

 

Medicamentos e ritmos biológicos

 

Quando da síntese do primeiro glicocorticóide, a hidrocortisona, houve indescritível entusiasmo: descobrira-se a maravilha curativa, a panacéia universal que aniquilaria os males dos homens, doentes ou não.

Afinal,  o cortisol sintético tinha efeito anti-inflamatório, interferia com processos auto-imunes, melhorava a depressão dos que sofriam de doença de Cushing, aumentava a disposição geral e o bem estar cotidiano, tornava os indivíduos resistentes à fadiga etc

O uso indiscriminado destas substâncias causou um sem número de conseqüências desde ansiedade generalizada, insônia, mania, depressão e suicídios a granel.

É um exemplo típico de um ritmo circadiano – liberação de cortisol – que, ao ser rompido pela administração de uma substância sintética – hidocortisona -, altera o comportamento humano de forma marcante.

A situação colocou a pesquisa médica em cheque e gerou um dos mais corajosos filmes de Nicholas Ray, “Bigger than life” onde James Mason interpretando o professor -Ed Avery- arruína a sua vida, a da esposa - Bárbara Rush -,  a do filho - Christopher Olsen – e envolve em confusão danada o melhor amigo – Walther Mathau.

O filme foi um sucesso, a interpretação de Mason, elogiadíssima... mas não levou nem um Oscar, o tema era muito ousado!

Ao menos serviu para chamar a atenção para dois problemas: a importância dos ritmos circadianos e as alterações de humor decorrentes de seu rompimento... psicose maníaco-depressiva induzida por hidrocortisona teria dado a Bonhöffer mais subsídios para demonstrar que psicoses exotóxicas, de quaisquer natureza - esquizofrênicas, maníacas e depressivas - podem ser causadas por agentes externos (desde que rompam ritmos circadianos).

 

Ritmos circadianos e alterações das funções nervosas superiores

 

A doença maníaco-depressiva e as depressões recorrentes modificam de maneira sensível e dramática os diversos ritmos circadianos, entre eles: a temperatura corporal central, a liberação de cortisol,o volume urinário, a liberação de TSH, a atividade psicomotora, o ciclo sono-vigília.

Destarte, a homeostasia cerebral é rompida e a utilização fisiológica dos neuromoduladores resulta totalmente alterada: afinal são os neuromoduladores que regulam os ritmos circadianos...

Os núcleos supraquiasmáticos, situados na porção anterior do hipotálamo são considerados o nosso principal relógio biológico circadiano.

Estes núcleos recebem e estabelecem conexões nervosas com várias estruturas: trato genículo-hipotalâmico que liga o folheto intergeniculado com o hipotálamo e os núcleos supraquiasmáticos; fibras da rafe  mediana chegam ao cerebelo, aos corpos geniculados e aos núcleos supraquiasmáticos; projeções da rafe atingem o hipocampo e a amígdala cerebral que se acham conectadas ao gyrus cingulus e ao córtex pré-frontal e também alcançam o eixo hipotàmo-hipofisário. Além disto, a função da rafe mediana e modulada pelos receptores mineralo- e glico-corticóides sensíveis ao cortisol:  resultado final, alterar ritmo circadiano equivale a modificar as funções dos neuromoduladores que, por sua vez, estão diretamente envolvidas com a recuperação dos sintomas de depressão recorrente e de doença maníaco-depressiva, os assim chamados transtornos do humor...

O sistema de retro-alimentação resultante de tais conexões foi denominado por Bueno, Himwich & Post de circuito retículo-córtico-reticular e que liga o sistema mesodiencefálico de ativação ao córtex frontal, estabelecendo um feed back negativo: quanto maior a atividade frontal, maior a atividade de filtros subcorticais que diminuem a quantidade de estímulos passíveis de aumentar o nível de atividade nervosa superior.

Tanto observações empíricas, como pesquisas clínicas controladas sugerem ser o humor sensível às variações nicteméricas enquanto outros pesquisadores afirmam que todos os sintomas depressivos variam durante as vinte e quatro horas, como a tristeza, a melancolia, que junto à inércia são mais comuns nas manhãs e as alterações do sono que se traduzem em fatigabilidade diurna.

Deste modo, a variação diurna do humor vital - agravamento matinal dos sintomas  é uma característica depressiva descrita desde os temos de Areteu da Capadócia.

Os núcleos supraquiasmáticos são modulados por receptores melatoninérgicos dos tipos MT1 e MT2 e pelos serotoninérgicos do tipo 5HT2c que também se distribuem pelo hipocampo. Além disto, existem receptores melatoninérgicos na retina, no hipotálamo, no córtex e no cerebelo (MT2) enquanto os receptores 5HT2c são encontrados no striatum, no tálamo e no córtex frontal e temporal.

            Não é tarefa difícil estabelecer-se ligação de equilíbrio relativo fisiológico entre a melatonina e a  serotonina para manutenção de ritmo nictemérico normal e cuja ruptura resulta na eclosão de sintomas depressivos.    

            Em deprimidos o humor vital circadiano acha-se não apenas achatado (deprimido) como se inicia em um nível mais baixo e não atinge seu ápice como ocorre nos indivíduos “normais”. O pico subnormal de sua atividade também sofre um atraso de fase ocorrendo mais tarde, retardado em relação ao verificado em voluntários “sadios”.

Partindo de outro ponto, podemos tomar as relações diretas entre ritmos circadianos e o eixo hipotálamo-hipofisário: depressões costumam alterar  a função tireóidea, a secreção de hormônio anti-diurético, a liberação de ACTH, a secreção de hormônios sexuais.

O eixo hipotálamo-hipofisário é controlado por neuromoduladores como a serotonina, nor-adrenalina e, principalmente pela acetilcolina que está diretamente envolvida na liberação dos fatores de liberação – Releasing factors – RF.

Alterações hormonais bruscas, como as causadas pelo parto podem conduzir às depressões e psicoses do puerpério; restaurando-se o equilíbrio hormonal – bloqueio da secreção de prolactina e supressão da lactação – soe ser tão eficaz quanto a eletroconvulsoterapia...

Daí nasceu a hipótese de se ter um marcador biológico para o diagnóstico das depressões: o teste da dexametasona, isto é, aplicação de dose noturna de dexametasona suprimiria a liberação matinal de cortisol pelas supra-renais ou adrenais.

Só para iluminar a situação: as adrenais e o sistema nervoso central têm origem no mesmo folheto embrionário, o ectoderma... mera coincidência, sem dúvida...

O teste de supressão pela dexametasona foi abandonado por sua baixa sensibilidade e desprezível poder discriminatório.

O grupo do Instituto Max Planck – Ising, de Kloet, Holsboer e cols -  tenta reabilita-lo como preditor de resposta ao tratamento, associando a dexametasona ao CRF (Corticotrophic Releasing Factor)

O problema reside na constatação que o eixo hipotálamo-hipofisário tem sua função ajustada pelo equilíbrio entre os receptores MR (Mineralocorticoids Receptors) e os chamados GR (Glucocorticoids Receptors) ambos sensíveis ao cortisol e cuja liberação faz parte de nossos ritmos circadianos... outra coincidência fornecida pela mãe natureza.

Em condições normais, o cortisol liberado pelas supra-renais estimula igualmente os receptores MR e GR no sistema límbico-hipocampo, deprimem o eixo hipotálamo-hipofisário,  também regulado pelo equilíbrio entre esses receptores - MR e GR - mantendo os níveis fisiológicos de  liberação de CRH (hormônio liberador de corticotropina), vasopressina e pró-opiomelanocortina e que são os responsáveis pela liberação “normal”,  fisiológica de ACTH.

Quando ocorre disfunção, há diminuição na ativação dos receptores GR hipocampais  e dos MR-GR do eixo hipotálamo-hipofisário, com isso há disfunção fisiológica traduzida no aumento de secreção hormonal em todos os elos da cadeia. Um das resultantes desse desiquílibrio é a   hiperfunção supra-renal, com a elevação de secreção de cortisol e conseqüente aumento dos receptores GR. Mantida esta situação, o indivíduo é levado ao stress.

Sucede que a dexametasona  tem baixa afinidade pelos receptores MR e GR e o grupo da Universidade de Bristol, com a colaboração de Mario Juruena propôs sua substituição pela prednisolona que possui afinidade próxima da do cortisol.

Obviamente, melhor seria utilizar-se o cortisol-marcado, mas os endocrinologistas são um tanto contrários ao uso de “tagged hormones”.

De qualquer modo, ter-se um teste preditivo de sucesso ou insucesso de tratamento seria um grande avanço nas intervenções terapêuticas em depressões resistentes.

Centremos nossa atenção na relação entre stress e depressão.

Quando Hans Selye  publicou seu clássico trabalho A syndrome produced by diverse noxious agents,  demonstrou-se que agentes estressores variados atuam como causa ou concausa de doenças em que os ritmos biológicos são usados como expressão da capacidade de adaptação do organismo agredido.

Os estudos de Selye culminam com a publicação de seu livro The stress of life – A new theory of disease onde é reforçado o conceito de Síndrome Geral de Adaptação (General Adaption Syndrome –GAS).

O organismo desenvolve uma reação geral de alarme e em ocorrendo sua falência, perde a capacidade de ajustamento às exigências internas ou externas, sucumbe ao stress.

A alteração dos ritmos biológicos é o principal sinalizador da quebra de adaptação, o sinal que o stress está definitivamente instalado.

Mais recente é a contribuição de H.M. van Praag: Can stress cause depression?

A resposta é sim, o stress pode causar depressão!

Na vigência de stress ocorre um aumento considerável e persistente na secreção de cortisol; taxas elevadas de cortisol bloqueiam a síntese e liberação de serotonina pelos núcleos da rafe mediana através do bloqueio  dos receptores GR aí situados; na ausência de serotonina os receptores M1 e M2 dos núcleos supraquiasmáticos que regulam a amplitude e o desvio de fase dos rítmos do Sistema Nervoso Central deixam de funcionar.

Concomitantemente os receptores MR e GR são sub-regulados no eixo hipotálamo-hipofisário e o feed-back cortisol-CRF é rompido.

Conforme demonstrado por Ising e Holsboer (2006), tanto a depressão recorrente, a depressão cronificada  e a vigência de um episódio depressivo único aumentam, em até três vezes a secreção de cortisol após aplicação de dexametosona associada ao CRF quando comparados aos voluntários sádios, não deprimidos.

O stress interno inibe os mecanismos de controle e de inibição exercidos pelo GABA no funcionamento da amígdala e do hipocampo e, como já assinalado, ocorre diminuição na síntese de neuromoduladores catecolaminérgicos, serotoninérgicos e instala-se uma disfunção nervosa superior. Alterações intelectivo-cognitivas e de memória também se manifestam por ação direta do cortisol que diminui o volume do hipocampo, circunstância normalmente detectada em depressões cronificadas.

A perda dos ritmos circadianos cerca a eclosão de depressões de quaisquer etiologias.

Ora, em acordo com as hipóteses vigentes, disfunção neuromoduladora envolvendo serotonina, nor-adrenalina e GABA ocorre simultaneamente com sintomas nucleares de depressão e serve de explicação para os mecanismos de ação dos antidepressivos tricíclicos, inibidores das MAO, inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS ou SSRI em inglês) e os inibidores de recaptura dupla ou dual.

Em outras palavras, rompendo-se os ritmos biológicos fica-se exposto a diversos agentes agressores, conforme proposto por Selye.

Desta forma, a vasta maioria das alterações neuroquímicas observadas nas depressões – e que  sustentam a hipótese de serem estas causadas ou desencadeadas por diminiução das funções neuromuladoras das monoaminas cerebrais, pode ser a simples perda da homeostase causada pelas alterações no ritmo circadiano.

            Esta simplificação visa tão apenas focar a atenção de pesquisadores no fato de ser a depressão uma condição que envolve um mosaico de fatores que não pode, nem deve ser explicada a partir de efeitos terapêuticos de substâncias antidepressivas inespecíficas e que atuam em diversas áreas dos sistemas nervosos central e periférico.

            Seria ingênuo e pretensioso esquecer-se serem os fenômenos depressivos devidos originários de alterações multifatoriais indo de uma pré-disposição genética, passando por traços de personalidade, exposição às influências de desenvolvimentos, circunstâncias ambientais, eventos estressantes.

            A sugestão é a se pesquisar aspectos múltiplos para buscar-se, conjugando esforços uma hipótese que possa ser corretamente testada. 

Se conseguirmos bloquear as alterações homeo-  e alostásicas presentes naa depressões  de modo direto, teremos uma resposta antidepressiva mais consistente, mais fisiológica.

Só para se citar novos antidepressivos já licenciados pelas agências de vigilância sanitária,  a agomelatina que estimula os receptores M1 e M2 enquanto bloqueia o receptor 5-HT2c representa a possibilidade de tratamento das depressões através da normalização dos ritmos circadianos, sem depender de modificações na sensibilidade dos receptores  monoaminérgicos sinápticos e pré-sinápticos e que são pré-requisito para a aparição dos efeitos terapêuticos dos antidepressivos de uso corrente.

Uma nova via de investigação e de tratamento abre-se com o emprego clínico de agomelatina e de outras substâncias que atuam na regulação do eixo hipotálamo-hipofisário: a da confirmação da importância dos ritmos circadianos na etiopatogênia das doenças do humor vital.

A possibilidade de interferência direta no núcleo supra-quiasmático que representa não apenas um relógio biológico mas, e principalmente um relógio genético faculta-se confirmar aquilo que os estudos naturalísticos e controlados sempre sugeriram e que faz parte do conhecimento cotidiano dos clínicos que tratam os que padecem de  depressões: estas condições clínicas tem origem multifatorial, incluindo fatores genéticos, adaptativos, hormonais e neuroquímicos.

A flutuação nictemérica dos sintomas nucleares das depressões não seria possível sem a quebra da fina tessitura que controla nossos ritmos biológicos.

Substâncias como a agomelatina e similares, com mecanismos de ação diferentes dos até agora estudados estimulam a pesquisa da etiopatogênia das depressões e podem resultar em tratamentos mais limpos, desprovidos de efeitos colaterais e mais eficazes por serem mais próximos das condições neurofisiológicas que cercam este matador silencioso que é a perda do humor vital.

Reconhecer a alteridade do outro é tarefa difícil, angustiante se torna quando o outro-deprimido e disritmado coabita o mesmo espaço nervoso…

 

 

 

                                   BIBLIOGRAFIA

 

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Hoelsboer F.;von Bardeleben,U.; Wiedmann, K.; Müller, O.A. & Stalla, G.K. – Serial assessment 0f cortictophin-releasing hormone response after dexamethasone  in deprepression: implications for pathophysiology  of DST non-suppression – Biol. Psychiatry 22: 228-234, 1987

Ising, M & Hoelsboer, F. – Genetic of stress response and stress related disorders – Dialogues in clinical neuroscience 8(4): 433-444, 2006

Juruena, M.F.; Pariante, C.M.; Papadopoulos, A; Poon, l>; Lightman,S. & Clare, A.J. – The prednisolone supression test in depression: a prospective study of the role of HPA axis disfunction in treatment resistance – Brit. J. of Psychiat. 193: 278, 2008

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