Novembro de 2005 - Vol.10 - Nº 11

Artigo do mês

SÍNDROME DE INTERRUPÇÃO DOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA

Paulo José R. Soares

Estudos epidemiológicos mostraram que 2/3 dos pacientes com depressão interrompem o tratamento antidepressivo entre o primeiro e o segundo trimestre depois de iniciada a psicofarmacoterapia por diversos motivos:

• o paciente acredita que não necessita mais continuar tomando a medicação;
• o paciente tem medo de ficar dependente do antidepressivo;
• o paciente acredita que o tratamento psicofarmacológico não está dando resultado; e
• o paciente não consegue pagar a manutenção do tratamento ¹.

Desde 1993, a literatura médica vem registrando efeitos decorrentes da interrupção do tratamento com inibidores seletivos da recaptação da serotonina por parte de pacientes que se esquecem de tomar sua dose única diária quando estão de férias ou durante os fins de semana ¹.

Recentemente foi proposto o termo de Síndrome de Interrupção ^1,3, Síndrome da Retirada ² ou Síndrome da Descontinuação ² (Discontinuation Syndrome ²), pois não se trata nem de uma síndrome de abstinência (withdrawal syndrome) nem da recaída do transtorno depressivo.

O tratamento a longo prazo com inibidores seletivos da recaptação de serotonina aumenta a serotonina disponível na fenda sináptica, com posterior diminuição na sensibilidade dos receptores pós-sinápticos como alteração compensatória (fenômeno conhecido como regulação negativa). Os sintomas da interrupção podem ser explicados por um dos seguintes efeitos:

1. Um efeito primário sobre a produção de serotonina (diminuição dos níveis) que altera os ajustes homeostáticos com receptores pós-sinápticos regulados negativamente;
2. Efeitos secundários sobre sistemas modulados por rotas serotoninérgicas;
3. Participação de outros neurotransmissores pois a seletividade da ação sobre a serotonina é relativa e difere entre os compostos (a paroxetina apresenta uma afinidade significativa pelos receptores muscarínicos e a sertralina bloqueia a recaptação da dopamina); e
4. Uma combinação destes efeitos ³.

O quadro se caracteriza por:

• síndrome não atribuível a outras causas como uma recaída clínica ou uma síndrome de abstinência ¹;
• início abrupto, durante a primeira semana, quando o tratamento foi interrompido pelo paciente por dificuldades em sua aceitação (compliance) ou porque se esqueceu de tomar uma dose (férias, fins de semana) ou porque não tinha meios de obter a medicação ou diminuiu a dose para terminar o tratamento com o antidepressivo (este último o motivo menos freqüente) ^1,3;
• os sintomas aparecem mais freqüentemente no quinto dia depois que a medicação foi suspensa ¹ (entre 1 e 10 dias após a retirada da medicação ²);
• os sintomas geralmente duram 2 ¹ a 3 ² semanas, ao final das quais desaparecem de forma espontânea ¹;
• os sintomas desaparecem rapidamente nas primeiras quarenta e oito horas ao reiniciar-se o medicamento antidepressivo ou outro similar (por exemplo, fluoxetina em lugar de paroxetina) ¹;
• incidência mínima quando se reduz a dose de inibidores seletivos da recaptação da serotonina de forma lenta e gradual ou quando se usam inibidores seletivos da recaptação da serotonina de ½ vida longa, como a fluoxetina ¹ (no caso da fluoxetina a síndrome pode aparecer várias semanas depois e persistir por até 3 semanas ²).
• presença de sintomas somáticos:

• alterações do equilíbrio (paroxetina 15%, fluvoxamina 9,3%, sertralina 2,2%) como mareio ^1,3, tonturas ², vertigem ^1,2,3 e ataxia ¹;
• sintomas gastrointestinais (clomipramina 15,4%, paroxetina 6%) como náuseas e vômitos ^1,2,3;
• sintomas que simulam gripe ou resfriado (paroxetina 12%) como fadiga, letargia, mialgia, calafrios ^1,2,3;
• sintomas sensoriais (clomipramina 30,8%, paroxetina 12%) como parestesias tipo queimadura ao nível de nuca ou na cabeça, sensação de choque elétrico ³, sensação de estar bêbado ou bobo, sensação de zumbidos na cabeça ^1,2;
• alterações do sono (clomipramina 15,4%) como insônia ^1,2, sonhos vívidos ou pesadelos ^1,2.

• presença de sintomas psicológicos:

• irritabilidade ³;
• ansiedade/agitação ^1,3;
• crises de choro ^1,3,
• Outros: agitação psicomotora ¹, hiperatividade ^1,3, despersonalização ¹, dificuldade em concentrar a atenção ^1,3, pensamento lento ³, dificuldade na memória recente ^1,3, diminuição do tônus afetivo ^1,3, despersonalização, ³ confusão mental ^1,3.

Segundo o perfil farmacocinético dos psicofármacos, os sintomas de interrupção estão inversamente relacionados com a capacidade do fármaco para inibir a recaptação da serotonina, razão pela qual a paroxetina e a fluvoxamina são as drogas que produzem mais sintomas, seguida da sertralina, clomipramina, fluoxetina, venlafaxina e trazodona ^1,2. A maior ocorrência destes sintomas com a paroxetina pode ser explicada não apenas por seu perfil farmacocinético mas também por seus efeitos anticolinérgicos ².

A gravidade dos sintomas em geral é de leve a moderada mas, em alguns casos, pode acarretar uma incapacidade mais grave nas atividades da vida diária, perda de tempo de trabalho e necessidade de tratamento adicional ³.

Na maioria dos pacientes, os sintomas de interrupção são de curta duração, revertendo-se em 2 semanas, porém podem persistir até 21 dias, a menos que se introduza o inibidor seletivo da recaptação de serotonina original ou outro antidepressivo similar. Em geral, esta medida leva a uma rápida remissão dos sintomas nas primeiras 24 horas ³.

Os sintomas gastrointestinais, os transtornos do sono, o parkinsonismo, a acatisia e a mania paradoxal ocorrem também com a interrupção dos antidepressivos tricíclicos ¹. Pensa-se que estes sintomas sejam devidos a um fenômeno de rebote, posterior ao bloqueio colinérgico ^1,2, enquanto o parkinsonismo e a acatisia seriam devidos ao desequilíbrio da relação acetilcolina/dopamina ¹. O incremento da biodisponibilidade de acetilcolina pode ativar o sistema límbico e ativar o quadro maníaco ¹. Os efeitos colinérgicos são produzidos exclusivamente pela clomipramina e pela paroxetina porque os demais inibidores seletivos da recaptação da serotonina não possuem ação colinérgica ¹.

Os demais sintomas parecem ser devidos à diminuição da biodisponibilidade da serotonina ao nível de sinapse na fase de down-regulation dos receptores pós-sinápticos provocada pelos inibidores seletivos da recaptação da serotonina ¹. Neste nível é importante a ½ vida da droga, razão pela qual a fluoxetina produz menos sintomas de interrupção ao não reduzir de forma brusca a biodisponibilidade de serotonina a nível sináptico, ao contrário das drogas de ½ vida mais curta como a paroxetina, a fluvoxamina e a sertralina ¹.

O mareio e as parestesias são devidos à diminuição da concentração de serotonina , neurotransmissor responsável pela coordenação das funções sensoriais e autonômicas com as funções motoras grosseiras e os músculos faciais ¹. As parestesia são mais freqüentes na face, nuca ou tronco e raramente se apresentam nas extremidades. Além disto, aumentam ao menor movimento ¹.

Os fatores de risco para que ocorra a Síndrome de Interrupção:

• uso de um inibidor seletivo da recaptação da serotonina de ½ vida curta ou que não apresente um metabólito ativo ou que seu metabolismo não seja linear ^1,3;
• emprego de um antidepressivo que possua ação sobre os receptores muscarínicos (clomipramina, paroxetina) ¹;
• duração do tratamento superior a 3 meses ^1,3;
• suspensão abrupta do medicamento ³;
• paciente com dificuldades em aceitar o tratamento (compliance), principalmente quando a terapêutica antidepressiva não foi eficaz ^1,3;
• pacientes que apresentaram ansiedade como efeito secundário ao iniciar o tratamento, pois sintomas ansiosos podem reduzir a aceitação de uma psicofarmacoterapia prolongada ¹;
• pacientes jovens (crianças e adolescentes) ^1,3;
• história prévia de sintomas de interrupção ³.

O diagnóstico diferencial é feito com os seguintes quadros clínicos:

• Ações adversas - geralmente se apresentam na primeira semana de uso da medicação e desaparecem ou se desenvolve tolerância para os mesmos nas semanas seguintes ¹; as ações adversas decorrentes do uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina mais freqüentes são náuseas, cefaléia, ansiedade, transtornos do sono, disfunção sexual e sudorese ¹; alguns sintomas se apresentam exclusivamente com um psicofármaco, por exemplo, a sertralina pode provocar vezes amolecidas e a paroxetina crises de hipomania ¹; o aparecimento de ações adversas faz com que o paciente suspenda o tratamento durante o primeiro mês, período no qual não se apresentam sintomas de interrupção ¹; as ações adversas desaparecem quando se diminui a dose ou se suspende a medicação ¹.
• Síndrome de abstinência - surge quando se suspende bruscamente a administração de psicofármacos como os benzodiazepínicos ou o consumo de substâncias como o álcool e a cocaína ¹; são sintomas de origem simpática, como sudorese, taquicardia, agitação psicomotora, midríase, dificuldade respiratória, que podem produzir convulsões, colapso cardiovascular, coma ou morte ¹; os sintomas da síndrome de abstinência sugerem o comprometimento do sistema GABAérgico sobre o qual os inibidores seletivos da recaptação da serotonina não possuem ação farmacológica ¹; está comprovado que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina não produzem dependência, tolerância nem síndrome de abstinência ¹.
• Síndrome serotoninérgica - ver 5.1.2.
• Recaída do episódio depressivo - nela as alterações do humor, do apetite, do sono, da vivência depressiva são mais intensas e requerem um ajuste das doses antidepressivas ou de se associar um novo psicofármaco ^1,3.
• Abstinência de medicamentos ansiolíticos - quadro potencialmente mais grave que abrange taquicardia, sudorese, nervosismo até convulsões, coma e morte ³.
• Fenômenos de rebote - ansiedade ou insônia ³.

O surgimento de sintomas da interrupção aumenta o custo do tratamento médico de forma considerável. O paciente é submetido a uma série de exames clínicos e paraclínicos para encontrar a etiologia de sintomas que não representam perigo de vida e desaparecem espontaneamente ^1,2.

Os sintomas de descontinuação impedem que o paciente aceite de forma adequada o tratamento psicofarmacológico para suas crises depressivas, o que representa o risco de o quadro clínico se cronificar ¹.

Do ponto de vista médico se faz necessário que o profissional tenha em conta a possibilidade de aparecimento dos sintomas e, diante da suspeita, pergunte ao paciente se ele interrompeu o uso da medicação. Se a resposta é positiva, deve reiniciar a medicação ¹.

Se a aceitação do tratamento por parte do paciente é precária e se suspeita que no futuro não muito distante ele vai tentar suspender novamente a medicação, deve se ter como alternativa terapêutica a prescrição de um inibidor seletivo da recaptação da serotonina de ½ vida longa, como a fluoxetina ¹.

Uma estratégia eficiente para prevenir o aparecimento da Síndrome de Interrupção deve incluir os seguintes aspectos:

• Informar ao paciente sobre os transtornos depressivos e seu tratamento, tranqüilizando-o sobre a natureza limitada da síndrome de interrupção e a ausência de risco significativo ^1,3;
• Diminuir a dose do antidepressivo de forma gradual, especialmente quando se trata de um antidepressivo de ½ vida como a paroxetina, a fluvoxamina, a venlafaxina ou a sertralina, sendo recomendado o esquema da Tabela 5.2-1 ¹.

Bibliografia consultada

1. VARGAS, JET. El síndrome de interrupción de los inibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Psiquiatria biológica 6(4):211-220, 1998.
2. MORENO, RA, MORENO DH e SOARES, MBM. Psicofarmacologia de antidepressivos. Rev Bras Psiquiatr vol. 21, suplemento: 24-40, 1999.
3. CANAS, F. Síndrome de interrupción de inibidores seletivos da recaptação de serotonina: um nuevo problema antiguo. Psiquiatría y Salud Integral, 1(2): 53-56, 2001.