Volume 11 - Março de 2006
Editor: Giovanni Torello


Abril de 1998 - Vol.3 - Nş 4

Psiquiatria Baseada em Evidências:
Zuclopenthixol Acetate nas emergências psiquiátricas:
Procurando evidências em ensaios clínicos¹.


Evandro da Silva Freire Coutinho*
* Pesquisador do Departamento de Epidemiologia da Escola Nacional de Saúde Pública/FIOCRUZ e do Instituto de Medicina Social da UERJ.

(1) Esse texto é um sumário da revisão sistemática publicada por Fenton, Coutinho e Campbell na Cochrane Library.

INTRODUÇÃO

Os medicamentos dirigidos às emergências psiquiátricas devem ter, entre outras características, um início rápido, baixa freqüência de administração, poucos efeitos colaterais e desconforto em seu uso (Atakan & Davies, 1997). Nos últimos 10 anos diversos estudos não controlados foram publicados sugerindo a efetividade do zuclopenthixol acetate no tratamento de episódios psicóticos agudos (Amidisen et al, 1986; Amidisen et al 1987; Balant et al, 1989; Chakravarty 1990; Lowert et al, 1989; Predescu et al, 1991; Romain et al, 1996; Schlosberg & Barr, 1991; Tan et al, 1993).

Originalmente o "clopenthixol" era uma mistura de dois isômeros: cis(Z) and trans(E)-clopenthixol. O primeiro, denominado zuclopenthixol, é a forma ativa apresentando afinidade com os receptores da dopamina D1 e D2, sendo produzido em três formas:

  • zuclopenthixol dihydrochloride (oral)
  • zuclopenthixol decanoate (IM-depot, agindo por semanas)
  • zuclopenthixol acetate (IM-depot, agindo por 2-3 dias)

Autores têm sugerido que o zuclopenthixol acetate em doses reduzidas contribuiria reduzindo as chances de hospitalização de pacientes psicóticos (Abdullahi, 1993).

Com intuito de avaliar a efetividade e os riscos de efeitos colaterais indesejados, Fenton, Coutinho e Campbell conduziram uma revisão sistemática em 1997 que está publicada na Cochrane Library. Um sumário desta revisão será apresentada a seguir.

METODOLOGIA

  • Tipos de estudos - Todos os ensaios clínicos controlados, com alocação aleatória de pacientes comparando zuclopenthixol acetate com outros neurolépticos em portadores de esquizofrenia foram considerados para a revisão.
  • Fonte de estudos - Publicações em todas as línguas até junho de 1997 foram investigadas nos arquivos do Cochrane Schizophrenia Group, na Cochrane Library, no MEDLINE e nos resumos de 4 grandes congressos de psiquiatria. As referências incluídas nos trabalhos selecionados foram também investigadas. Uma carta foi endereçada ao British Medical Journal pedindo informações sobre estudos publicados ou não, assim como ao Departamento de Informação Médica do Laboratório Lundbeck, que produz a droga na Inglaterra.
  • Seleção dos estudos - A partir dos resumos identificados dois revisores selecionaram artigos, de modo independente.
  • Coleta de dados - Se deu de forma independente pelos dois pesquisadores que selecionaram os estudos. Foram feitos contatos com autores visando recuperar informações inexistentes nos artigos.
  • Síntese dos dados - Os dados foram digitados no programa RevMan 3.0 e a síntese dos dados foi realizada através do MetaView. Sempre que possível, odds-ratios (OR) e respectivos intervalos de confiança foram estimados para variáveis binárias. A presença de resultados heterogêneos também foi investigada, usando para tal um p-valor de 0.10. Odds-ratios (OR) foram combinados através do método de Peto. Diferenças de média foram usadas para variáveis contínuas.

PRINCIPAIS RESULTADOS

  • A Busca - A pesquisa detectou, inicialmente, 392 referências, mas a leitura dos resumos mostrou que apenas 36 eram relacionadas ao zuclopenthixol acetate. Destes, somente 10 referiam-se a ensaios clínicos controlados. Quatro foram publicados em revistas, 5 em resumos de congressos e um ainda não havia sido publicado. Essas 10 referências relacionavam-se a 6 estudos, assim denominados: França 1988 (Ropert et al 1988), Bélgica 1989 (Bourdouxe et al, 1987; Bobon & De Bleeker, 1989a; Bobon & De Bleeker, 1989b), Nórdico 1993 (Fensbo, 1989; Baastrup et al, 1993), Canadá 1994 (Chouinard et al, 1991; Chouinard et al, 1994), África do Sul 1996 (Uys & Berk, 1996) e África do Sul 1997 (Brook et al, 1997). Bélgica 1989 acabou sendo excluído porque o processo de aleatorização foi violado na análise.
  • Descrição dos Estudos - Embora fossem todos ensaios clínicos controlados, o processo de aleatorização utilizado na alocação de pacientes não foi descrito com clareza em nenhum estudo. Todos eles foram conduzidos com pacientes hospitalizados, incluindo pessoas de 18-65 anos. Apenas um excluiu mulheres. Com exceção de Canadá 1994, nenhum utilizou avaliação duplo-cego.
  • Seguimento - A maioria dos estudos seguiu os pacientes por 6 dias. Três estudos excluíram pessoas da análise, alegando não adesão ao protocolo original, sendo que em uma das investigações tal exclusão chegou a 12%. Não foi possível saber a que grupo pertenciam os pacientes excluídos
  • Relato de Resultados - Houve uma tendência de apresentar os resultados através de gráficos, o que impossibilita a síntese de dados. Pedidos de dados brutos não foram atendidos. Também foi comum a apresentação de p-valores como medidas de associação entre o tratamento e a modificação da sintomatologia. Além disso, não foi possível combinar p-valores pois estes eram freqüentemente apresentados como "p < 0.05 ou p > 0.05".
  • Comportamento e sintomas mentais- Embora alguns estudos tenham referido melhoria nos escores das escalas aplicadas no início e ao final do período de tratamento, não se observou diferenças estatisticamente significativas entre aqueles que usaram zuclopenthixol acetate e aqueles em uso de outras drogas.
  • Sedação - Os estudos usaram instrumentos distintos para avaliar essa variável e os achados não foram consistentes. Apenas um estudo apresentou resultados com um grau de sedação mais intenso entre os usuários de zuclopenthixol acetate com 4 e 8 horas do que entre usuários de haloperidol. Outro estudo também relatou maior sedação entre os usuários de zuclopenthixol acetate, mas não apresentou números. Os demais estudos não observaram diferenças entre os grupos.
  • Efeitos colaterais - Dados sobre uso de anti-parkinsoniano foram heterogêneos entre os estudos, mas a combinação dos resultados não mostrou diferenças entre os tratamentos. Efeitos colaterais específicos foram pouco relatados, não se observando diferenças entre os grupos.

DISCUSSÃO

Essa revisão não encontrou evidências até o momento de que o zuclopenthixol acetate seja mais efetivo do que o tratamento convencional no controle da agressividade ou de sintomas psicóticos agudos. O entusiasmo dos estudos não controlados quanto à efetividade do zuclopenthixol acetate está em contraste com a pobreza de evidências a partir dos resultados dos poucos ensaios clínicos realizados até agora. Além disso, esse estudos apresentam importantes deficiências metodológicas e seus resultados são freqüentemente relatados de modo inadequado.

Embora não existam dados diretamente relacionados à tranqüilização, dois estudos referiram sedação mais intensa e precoce entre usuários de zuclopenthixol acetate. Entretanto, apenas um deles apresentou esses escores. Também não é possível tirar conclusões sobre efeitos colaterais.

Essa revisão deixa clara a necessidade de estudos de boa qualidade para investigar a efetividade do zuclopenthixol acetate. Também são necessários ensaios clínicos em pacientes na comunidade para avaliar a sua capacidade de prevenir internações.

RECOMENDAÇÕES PARA ESTUDOS FUTUROS

  • Garantir a aderência ao protocolo de investigação. Perdas após o processo de alocação dos pacientes nos grupos a serem comparados podem introduzir vièses importantes, levando a resultados distorcidos.
  • ALEATORIZAÇÃO. O processo de alocação dos pacientes nos grupos comparados deve ser descrito de modo claro, para que o leitor julgue a sua adequação.
  • MASCARAMENTO. O uso de duplo-mascaramento deve ser feito para evitar vièses na avaliação da melhora dos pacientes, assim como de efeitos indesejados.
  • PERDAS. Pacientes não devem ser retirados da análise depois de terem sido alocados nos grupos. Caso existam perdas, deve-se adotar a análise por intenção de tratar para evitar vièses de exclusão. Nesse caso, a perda deve ser considerada como fracasso (ausência de melhora).
  • COMUNIDADE. Conduzir ensaios clínicos com pacientes na comunidade, assim como com aqueles hospitalizados.
  • VARIÁVEIS DE DESFECHO. Nível de tranqüilização pode ser mais útil do que sedação. Também podem ser de interesse variáveis do processo da internação, como redução da freqüência e da duração.
  • APRESENTAÇÃO DOS RESULTADOS. Variáveis binárias (melhorou x não melhorou) devem ser preferidas em lugar de escores contínuos de escalas, pois têm maior significado clínico e são mais fáceis de interpretar. Apresentar medidas de associação como risco relativo, número necessário para tratar e não apenas p-valores que são fortemente influenciados pelo tamanho das amostras. Intervalos de confiança devem ser descritos para informar sobre a precisão das medidas encontradas. No caso de se apresentarem p-valores, informar o valor exato. Por exemplo, p=0,07 e não p > 0,05.

Para outras informações sobre o relato de resultados, ver Begg 1996.

Referências Bibliográficas

  1. Abdullahi,A.,T. & Gadd, E.,M. (1993) - Treating Acute Psychiatric Illness at Home. Presented as a poster at Royal College Summer Meeting Scarborough.
  2. Altman,D.,G. & Bland, J.,M. (1996) - Detecting skewness from summary information. British Medical Journal.31:1200.
  3. Amdisen A; Aaes, J.,T; Thomsen ,N.,J.; Madsen, V.,T; Nielsen, M.,S (1986) - Serum concentrations and clinical effect of zuclopenthixol in acutely disturbed, psychotic patients treated with zuclopenthixol acetate in Viscoleo. Psychopharmacology-Berl 90:412-6.
  4. Amdisen, A.; Nielsen, M.,S; Dencker, S.,J; Fensbo, C; Ahlfors, U.,G.; Gravem, A.; Baastrup, P.,C.; Bjerkenstedt, L.; Gunby, B.; Wiesel, F.,A.; et al. (1987) - Zuclopenthixol acetate in Viscoleo--a new drug formulation. An open Nordic multicentre study of zuclopenthixol acetate in Viscoleo in patients with acute psychoses including mania and exacerbation of chronic psychoses. Acta Psychiatrica Scandinavia. 75:99-107.
  5. Atakan, Z. & Davies,T. (1997) - ABC of mental health: Mental health emergencies. British Medical Journal.314:1740-1742.
  6. Baastrup, P.,C; Alhfors, U.,G; Bjerkenstedt, L; Dencker, S.,J; Fensbo, C; Gravem, A; Pedersen, V; Elgen, K; Brekke, B; Fredslund-Andersen, K et al. (1993) -A controlled Nordic multicentre study of zuclopenthixol acetate in oil solution, haloperidol and zuclopenthixol in the treatment of acute psychosis. Acta Psychiatrica Scandinavia. 87: 48-58.
  7. Baden,H; Andersen. E; Westergard, T et al. (1989) - Acute psychotic disorders treated with 5% zuclopenthixol acetate in 'Viscoleo' ('Cisordinol-Acutard'), a global assessment of the clinica l effect: an open multi-centre study. Pharmatherapeutica. 5:380-6.
  8. Balant,L.,P; Balant Gorgia, A.,E; Eisele,R.; Reith,B.; Gex Fabry, M.; Garrone,G. (1989) Clinical and pharmacokinetic evaluation of zuclopenthixol acetate in Viscoleo. Pharmacopsychiatry. 22:250-4.
  9. Begg ,C.; Cho, M.; Eastwood, S.; Horton,R; Moher,D; Olkin, I; Pitkin,R; Rennie, D.; Schulz, K.,F.; Simel, D.; Stroup,D.,F. (1996) - Improving the quality of randomized controlled trials. The CONSORT statement. Journal of the American Association.276:637-9.
  10. Brook,S.; Berk,M.; Selemani,S.; Kolloori, J.; Nzo,I . - A randomized controlled double blind study of zuclopenthixol acetate compared to haloperidol in acute psychosis. Human Psychopharmacology Clinical and Experimental. (In Press)
  11. Chakravarti,S.,K.; Muthu,A.; Muthu,P.,K.; Naik, P.; Pinto,R.,T. - (1990) Zuclopenthixol acetate (5% in 'Viscoleo'): single-dose treatment for acutely disturbed psychotic patients. Current Medical Research and Opinion.12:58-65.
  12. Chouinard,G; Safadi,G; Beauclai, L. (1991) - The management of Acutely Schizophrenic Patients Newly Admitted form the Emergency Room: A Double-Blind Clinicl Trial Comparing Zuclopenthixol acetate and Liquid Haloperidol. In: Johnson DAW. Modern Trends in the Treatment of Chronic Schizophrenia. Amsterdam: Excerpta Medica .35-43.
  13. Chouinard,G; Safadi,G.; Beauclair, L. (1994) - A double-blind controlled study of intramuscular zuclopenthixol acetate and liquid oral haloperidol in the treatment of schizophrenic patients with acute exacerbation. Journal Clinical Psychopharmacology. 14: 377-84.
  14. Fensbo, C. (1996) - Zuclopenthixol acetat, haloperidol og zuclopenthixol i behandling af akut psykotiske patienter. En kontrolleret multicenterundersogelse (Zuclopenthixol acetate, haloperidol, and zuclopenthixol in the treatment of acutely psychotic patients - A controlled multicenter study). Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift 1990; 44: 295-297.
  15. Lowert AC, Rasmussen EM, Holm R, Almbjerg F, Calberg H, Joensen A, Nimb M, Mulrow CD, Oxman AD (eds). Cochrane Collaboration Handbook [updated 1 March 1997]. In: The Cochrane Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration. Oxford: Update Software; 1996-. Updated quarterly.
  16. Predescu,V.; Ciurezu,T.; Marinescu,A.; Sarbulescu,A; Tudorache,B.; Dan,I.; Pirojynski,T; Randasu, S. (1991) - Open clinical study of Clopixol-Acuphase (zuclopenthixol acetate) treatment followed by Clopixol Depot in acute psychoses with long- term course tendency. Romanian Journal of Neurology and Psychiatry.29:215-9.
  17. Romain,J.,L.; Dermain,P; Gresle,P; Grignon, S; Moisan, P; Nore, D; Pech, G; Benyaya, J; Perret,I. (1996) [Efficacy of zuclopenthixol acetate on psychotic anxiety evaluated in an open study]. Efficacite de l'acetate de zuclopenthixol sur l'anxiete psychotique evaluee l ors d'une etude ouverte. Encephale.22:280-6.
  18. Ropert,R; Petersen,H.,E.; Benyaya, J. (1988) - Place de l'acetate de zuclopenthixol au sein des neuroleptiques a liberation modifiee. Presented at Congres de psychiatrie et de neurologie de langue Francaise. Lxxxvi Session Chambery, 13-17 Juin;350-361.
  19. Schlosberg,A & Barr F. (1991) -Zuclopenthixol acetate in viscoleo in acutely disturbed psychotic patients. Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences .28:60-3.
  20. Tan,C.,H; Low, B.,L; Ng LL; Khoo, Y,M; Lee, H,S. (1993) - Clinical evaluation and serum concentration of zuclopenthixol acetate in psychotic Asian patients: a single-dose preliminary study. Therapuetic Drug Monitoring.15:108-12.
  21. Uys,H & Berk,M. (1996) - A Controlled Double Blind Study of Zuclopenthixol acetate Compared with Clothiapine in Acute Psychosis Including Mania and Exacerbation of Chronic Psychosis. Presented at XXth Collegium Internationale Neuro-psychopharmacologicum, Melbourne, Australia, June 32-27.

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