Dezembro de 1998 - Vol.3 - Nº 12

Tratamento da Depressão no Idoso

Márcia A. Menon**, Andrea Freirias, Marsal Sanches*

**Médica Psiquiatra, Coordenadora do Ambulatório de Neuropsicogeriatria da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo  UNIFESP/EPM.
*Médicos residentes de 3.° ano em Psiquiatria, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo  UNIFESP/EPM.

Aspectos Básicos de Neurotransmissão no SNC

Para uma melhor compreensão das terapêuticas biológicas da depressão no idoso, é necessária uma breve explanação acerca dos principais neurotransmissores presentes no SNC, as vias por eles integradas e suas correlações clínicas.

Neurotransmissores, por definição, correspondem a substâncias contidas em neurônios e por ele secretadas para transmitir informações ao neurônio pós-sináptico, num processo que converte a mensagem química novamente em um impulso elétrico.

Após sua síntese, os neurotransmissores são armazenados em vesículas no interior do terminal nervoso pré-sináptico. A chegada, neste terminal, de um impulso nervoso determina a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica. Após isto, o mesmo vai se ligar a receptores, proteínas específicas existentes na membrana pós-sináptica. Esta ligação irá deflagrar uma seqüência de eventos, mediados por várias substâncias (AMPc, cálcio, dentre outras), culminando com a transmissão do impulso nervoso ao neurônio seguinte. Postula-se que o prejuízo da transmissão neuronal ligado a um menor aporte de neurotransmissores e/ou a uma menor sensibilidade dos receptores a eles esteja associado à maior ocorrência de distúrbios emocionais, cognitivos e de comportamento em idosos. As respostas tipo up regulation (regulação para cima) e down regulation (para baixo) decrescem com a idade e isto pode ser responsável pela resposta diferente dos idosos ao tratamento com antidepressivos.

Embora existam diversos neurotransmissores, abordaremos apenas os principais do ponto de vista neurofisiológico e clínico. São eles a acetilcolina, as denominadas aminas neurotransmissoras e o ácido amino-gama-butírico (GABA).

A acetilcolina existe tanto a nível central como periférico. No sistema nervoso central, as primeiras vias colinérgicas são a integrante do sistema reticular ativador ascendente e a que se estende do prosencéfalo basal ao hipocampo, hipotálamo lateral e neocórtex. Esta última encontra-se bastante afetada nos quadros demenciais tipo Alzheimer.

As aminas neurotransmissoras correspondem, no SNC, a 3 substâncias principais. São elas a dopamina, a noradrenalina e a 5-hidroxitriptamina (serotonina).

Dopamina - um dos principais neurotransmissores existentes no SNC. Encontra-se distribuída ao longo de 4 sistemas principais: nigro-estriatal, mesolímbico, mesocortical e tuberoinfundibular. Este neurotransmissor tem cinco receptores descritos (D1 a D5), distribuídos de maneira irregular ao longo dos sistemas dopaminérgicos. No trato nigro-estriatal, por exemplo, há maior proporção de receptores D2, envolvidos na regulação do tônus muscular e movimento junto ao sistema extra-piramidal. Com a idade, há redução do número de receptores D2 e aumento de D1. O aumento da proporção D1:D2 é uma das hipóteses para explicar a maior sensibilidade do indivíduo idoso aos efeitos extra-piramidais dos neurolépticos.

Noradrenalina - a principal via noradrenérgica estende-se do locus ceruleus até os núcleos talâmicos, mesencéfalo e áreas inervadas pelo feixe prosencefálico medial. Encontra-se envolvida nas respostas de ansiedade de caráter fisiológico (reações de medo) e patológico (síndrome do pânico). Distinguem-se três tipos principais de receptores noradrenérgicos: a 1, a 2 e b . O alfa-2 é um receptor pré-sináptico de função auto-reguladora que, quando estimulado, inibe a liberação de noradrenalina na fenda sináptica. Alfa-1 e beta são receptores pós-sinápticos, envolvidos na regulação do humor e resposta de ansiedade relacionadas à noradrenalina. A quantidade e atividade deste neurotransmissor diminuem com a idade; tanto pela redução do número de neurônios noradrenérgicos no locus ceruleus, como pela maior atividade da enzima MAO-B, responsável pela degradação da noradrenalina.

Serotonina - todas as vias serotoninérgicas originam-se nos chamados núcleos da rafe, na zona mediana do tronco encefálico. Suas eferências atingem desde regiões do sistema límbico (por exemplo, hipocampo) até neocórtex, guardando relação com grande número de distúrbios como ansiedade, depressão e enxaqueca. Distinguem-se até o momento quatro tipos de receptores, designados por números (5-HT1 a 5-HT4), com subtipos designados por letras (5-HT1A, 5-HT1B, etc). Estudos post-mortem demonstraram que há redução do número de receptores no SNC com a idade, particularmente 5-HT1 e 5-HT2. Embora o significado clínico deste fato ainda não esteja bem definido, evidências sugerem que os idosos sejam mais sensíveis aos efeitos das drogas serotoninérgicas que os jovens.

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Encontra-se distribuído por todo encéfalo, desempenhando atividade inibitória sobre os neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe, neurônios dopaminérgicos da região nigro-estriatal e em outros sistemas. Os receptores do GABA encontram-se incorporados a um complexo constituído por um sítio auto-inibitório, um canal de cálcio e um sítio onde se acoplam os benzodiazepínicos. Existem dois tipos de receptores, GABA-a e GABA-b. O primeiro está envolvido nas respostas de ansiedade e alimentação, enquanto o GABA-b está relacionado com a modulação cardiovascular, analgesia e depressão. Não foram encontradas alterações relacionadas ao GABA em função da idade nos estudos realizados, tanto post mortem quanto in vivo (utilizando PET scan). Estes achados estão em dissonância com os achados clínicos, dada a maior sensibilidade de idosos aos benzodiazepínicos.

Conforme exposto no próximo item, os antidepressivos têm como mecanismo de ação a interferência na transmissão sináptica, basicamente naquela mediada por neurotransmissores da classe das aminas. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, por exemplo, promovem o aumento da atividade da serotonina na fenda sináptica. Entretanto, o papel exato de tal alteração ainda permanece não totalmente esclarecido, já que após certo tempo de uso da medicação, observa-se o down regulation (regulação para baixo) dos receptores pós-sinápticos para a serotonina.

Tratamento

Os antidepressivos e a eletroconvulsoterapia (ECT) constituem os pilares do tratamento da depressão no idoso. De modo geral, os antidepressivos tricíclicos, atuam nos receptores noradrenérgicos e serotoninérgicos, inibindo a recaptação destes neurotransmissores. Estão indicados no tratamento dos pacientes com depressão moderada a grave, particularmente quando há sintomas neuro-vegetativos associados. O grau de resposta terapêutica destas drogas gira em torno de 65%. Clinicamente, a resposta das várias drogas é semelhante, variando apenas quanto aos seus efeitos colaterais. Estes últimos constituem um dos principais elementos a influir na escolha da droga.⁴

As aminas secundárias, tais como a nortriptilina e a desipramina, têm menos efeitos anticolinérgicos e cardiovasculares, sendo melhor toleradas do que as aminas terciárias clássicas como a amitriptilina e a imipramina. Observa-se que a nortriptilina apresenta menor incidência de hipotensão ortostática, um dos mais importantes fatores de restrição do uso de tricíclicos nesta população. O tratamento deve ser iniciado com um terço a metade da dose usual para pacientes mais jovens. Se necessário, o aumento das doses deve ser lento e gradual. Uma vez obtida a remissão dos sintomas, inicia-se a fase de manutenção da droga, que geralmente é feita por no mínimo seis meses. Nos casos de resposta parcial, depressão recorrente, episódios graves ou arrastados, pode-se mantê-la por períodos mais longos, ou até indefinidamente. Nos casos de depressão psicótica, o antidepressivo não consegue ser eficaz isoladamente, necessitando da associação com neurolépticos.^2,5,6

Os inibidores da monoamino oxidase (IMAO), atuam inibindo a enzima que degrada as aminas neurotransmissoras, e possuem a mesma eficácia dos tricíclicos e outros antidepressivos. Seus efeitos colaterais mais comuns são insônia e hipotensão ortostática. As desvantagens do uso desta classe em pacientes idosos, são: 1. necessidade de dieta sem tiramina (cuja ingestão pode causar intensa crise hipertensiva com risco de vida para o paciente); 2. interação medicamentosa com diversos fármacos, produzindo crises hipertensivas ou de hiperpirexia ( ex.: antidepressivos tricíclicos, simpatomiméticos, ISRS, e narcóticos, como a meperidina).⁵

Os inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) como a sertralina, fluoxetina e paroxetina, apresentam poucos efeitos sedativos, cardiovasculares e anticolinérgicos, além de geralmente não causar aumento de peso na maioria dos pacientes. Podem no entanto, ocasionar insônia, agitação e irritação gástrica. Por apresentar meia-vida longa, a fluoxetina pode ser de difícil manejo no paciente idoso. Os ISRS podem interferir no metabolismo de outras drogas por inibir o sistema citocromo P450. Alguns idosos respondem a doses muito baixas de ISRS.⁵

As novas drogas antidepressivas¹¹, também possuem efeito seletivo sobre os neurotransmissores envolvidos na patogênese da depressão, na tentativa de reduzir os efeitos colaterais apresentados com os antidepressivos clássicos. Embora nem todos estejam disponíveis no Brasil, seria interessante conhecê-los:

Bloqueadores da Recaptura de Noradrenalina e Dopamina (Moduladores Adrenérgicos) – não disponível no Brasil, a bupropiona é o principal integrante desta classe, havendo outras drogas atualmente em fase de teste. Seu efeito terapêutico é exercido principalmente através de seu metabólito ativo, que possui um efeito maior do que a bupropiona em si. É um antidepressivo eficaz, tendo como principal efeito colateral um maior risco de convulsões do tipo grande mal. Parece não levar à disfunção sexual, e pode ser útil nos pacientes que não toleram os efeitos serotoninérgicos dos ISRS. Outras classes de moduladores adrenérgicos incluem os inibidores seletivos de recaptura de noradrenalina, ainda em testes; os antagonistas alfa-2 adrenérgicos, como a mianserina e a mirtazapina; os agonistas beta-adrenérgicos, e os sistemas de segundos-mensageiros como o rolipram, ainda em desenvolvimento.

Inibidores da Recaptura de Serotonina e Noradrenalina (Inibidores de Dupla Recaptura) – representados pela venlafaxina, que apresenta as mesmas propriedades de inibição da recaptação de noradrenalina, serotonina e dopamina (em menor intensidade) dos antidepressivos tricíclicos, mas sem o bloqueio dos receptores a 1, colinérgicos ou histaminérgicos. Sua maior ou menor ação sobre os receptores é dose-dependente: em doses baixas, predominam os efeitos de recaptação de serotonina, enquanto que em doses elevadas predominam os efeitos noradrenérgicos e surgem os efeitos dopaminérgicos. Ainda não existem dados de eficácia comparativa entre os IRSN e os ISRS, mas os IRSN são comprovadamente eficazes antidepressivos.

Inibidores de Recaptura/Antagonistas da Serotonina-2 – distinguem-se dos demais antidepressivos pela ação combinada de forte antagonismo 5-HT2, com bloqueio mais fraco da recaptação de serotonina. Este é um efeito desejável para evitar que os receptores de serotonina sejam igualmente estimulados em todas as regiões do SNC, produzindo efeitos colaterais (ao nível da rafe, o estímulo aos receptores 5-HT1A combate a depressão, mas no prosencéfalo o estímulo ao receptores 5-HT2 causa agitação e ansiedade e na medula, priapismo). Deste grupo fazem parte a trazodona e a nefazodona. A trazodona bloqueia também os receptores de histamina (responsável pelo forte efeito sedativo) e alfa-1. Seu principal efeito colateral, embora raro, é o priapismo. A nefazodona exerce um efeito mais fraco sobre os receptores histaminérgicos e alfa-1, o que a torna menos sedativa e menos passível de provocar priapismo e hipotensão ortostática que a trazodona.

Sistemas de Modulação da Serotonina – São os ampliadores da recaptura de serotonina, representados pela tianeptina, os antagonistas 5-HT2 puros (amesergida, ritanserida), os agonistas 5-HT1A e a polifarmácia de molécula única, que vem sendo desenvolvida para atuar em mais de um sítio terapêutico.

De forma geral, constata-se a tendência de considerar o ECT como segunda escolha, reservando-o para os casos refratários à medicação. Vários são os fatores responsáveis por tal filosofia, a começar pela estigmatização que, durante décadas, cerceou o uso desta ferramenta terapêutica. O advento da psicofarmacologia determinou o fim de uma era em que o ECT constituía a única forma efetiva de tratamento dos distúrbios mentais, e inaugurou outra, onde o procedimento em questão foi caindo em progressivo desuso, passando a esbarrar em questões legais e na opinião pública. Embora mais recentemente tenha ocorrido uma melhor análise e reafirmação do ECT como método terapêutico eficaz, sem dúvida seu emprego é ainda influenciado por preconceitos, tanto por parte do paciente e seus familiares como, muitas vezes da própria equipe médica.^2,7

A esta questão soma-se o receio, partilhado durante décadas por muitos psiquiatras, de que o ECT não seria bem tolerado em pessoas idosas, ou seja, que estes indivíduos estariam sujeitos a complicações clínicas em decorrência de seu uso. Vários autores chamaram a atenção para a inveracidade destas suposições, sendo que atualmente, com a prática corrente de realização do tratamento eletroconvulsivo sob anestesia geral, é consenso que o mesmo constitui uma opção segura em idosos, desde que respeitadas as contra-indicações absolutas ( hipertensão intracraniana, aneurisma cerebral ou de aorta) e relativas ( acidente vascular cerebral ou infarto agudo do miocárdio recentes, sangramento gastro-intestinal ativo).^8,9

Apesar de alguns estudos terem sugerido que o ECT exibiria um efeito sobre a depressão superior às medicações antidepressivas, considera-se atualmente que as eficácias de ambos se equiparam. Diante desta afirmação e das colocações acima, é possível dizer que, diante de um idoso portador de um quadro depressivo, a escolha entre o tratamento medicamentoso e a eletroconvulsoterapia deve levar em consideração vários aspectos, a saber:

Severidade e características do quadro – depressões graves com ideação suicida importante, inibição psicomotora, pausa alimentar ou sintomas psicóticos, demandam melhora rápida em decorrência do risco de vida implicado. Considerando-se que os antidepressivos apresentam períodos de latência de duas a quatro semanas entre o início do tratamento e da resposta terapêutica, a ECT deve ser postulada nestes casos já que, comprovadamente, exibem período de latência menor. No que concerne às depressões com sintomas psicóticos deve-se lembrar que tais quadros habitualmente respondem mal à medicação antidepressiva isolada, necessitando com freqüência da associação com antipsicóticos. A maior sensibilidade do indivíduo idoso aos efeitos colaterais dos psicotrópicos e o maior risco de interações medicamentosas recomendam evitar, sempre que possível, a polifarmacoterapia nestes pacientes.^2,9,10

Tolerabilidade dos efeitos colaterais, interações medicamentosas e distúrbios clínicos concomitantes - o indivíduo idoso, dadas as próprias características fisiológicas do envelhecimento (redução da água corporal total e do volume extra-celular, aumento do percentual de gordura, redução da albumina sérica, metabolização e excreção lentas), é bastante sensível aos efeitos colaterais das medicações antidepressivas. Além disso é comum nos depararmos com outros distúrbios clínicos que constituam contra-indicações, absolutas ou relativas, para tais medicações. Por vezes tais pacientes se encontram em uso de outros medicamentos (anti-hipertensivos, digitálicos, hipoglicemiantes e outros) que podem interagir com os antidepressivos. Embora muitos dos inconvenientes dos tricíclicos e dos inibidores da monoaminoxidase tenham sido contornados com o surgimento dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina, ainda assim deve-se considerar a indicação de ECT, diante de um paciente impossibilitado de receber tais medicamentos, seja por não suportar os efeitos colaterais ou se encontrar com distúrbios clínicos graves.⁵

Refratariedade a Antidepressivos - trata-se, provavelmente, do item mais passível de discussões. A Refratariedade às medicações antidepressivas tem sido considerada a principal indicação para a eletroconvulsoterapia, tanto no indivíduo idoso como na população geral. A primeira ressalva se relaciona ao conceito de Refratariedade, que varia de autor para autor. Não raramente, estudos consideram como refratários indivíduos tratados por tempo insuficiente ou com dobagens inadequadas de medicação. Recomenda-se que, ao indicar o ECT baseando-se neste critério, seja efetuada uma adequada história medicamentosa, com detalhamento de quais drogas foram usadas, em que dosagem e por quanto tempo. Outra questão diz respeito à eficácia do ECT em pacientes refratários. Embora, classicamente, se tenha difundido que os benefícios do ECT não estão relacionados a resposta prévia a medicamentos, alguns estudos parecem demonstrar que pacientes comprovadamente resistentes a medicações antidepressivas (mormente tricíclicos e heterocíclicos) apresentam também uma resposta inferior ao ECT, quando comparados com pacientes não resistentes.⁹

Embora a ECT constitua uma medida terapêutica segura e eficaz na população idosa, é interessante frisar que a mesma exibe riscos e efeitos colaterais, tanto no que se refere à anestesia como ao procedimento em si. Dentre eles, um dos mais bem descritos é o déficit cognitivo, em geral reversível mas que pode vir a se somar a algum eventual déficit já presente no indivíduo idoso.⁸

Diante do exposto, conclui-se que a escolha entre o ECT e os antidepressivos deve ser baseada em diversos fatores, que irão variar de caso para caso. É interessante notar que o ECT não deve permanecer em segundo plano, mas sim corresponder inclusive `a primeira escolha em algumas situações. Convém destacar também, embora nos tenhamos detido aos tratamentos biológicos, a importância das intervenções familiares e, eventualmente, de abordagens psicoterápicas senso lato no tratamento destes pacientes.⁴

Referências

Butler RN, Cohen G, Lewis MI, Simmons-Clemmons WS, Sunderland T. Late-life depression: treatment strategies for primary care. Geriatrics l997; 52(4): 51-64
Casey DA. Depression in the elderly. South Med J 1994; 87(5): 559-63
Devons CAJ. Suicide in the elderly: How to identify and treat patients at risk.Geriatrics l996; 51(3): 67-72
Finkel SI. Efficay and Tolerability of Antidepressant Therapy in the Old-Old. J Clin Psychiatry l996; 57(suppl 5): 23-28
Labbate LA, Doyle ME. Recidivism in Major Depressive Disorder. Psychoter Psychosom 1997; 66: 145-49
Pearlman C. Electroconvulsive Therapy: Current Concepts. Gen Hosp Psychiatry 1991; 131: 128-37
Prudic JP. Resistance to Antidepressant Medications and Short-Term Clinical Response to ECT. Am J. Psychiatry 1996; 153: 985-92
Segman RH, Shapira B, Gorfine M, Lerer B. Onset and Time Course of Antidepressant Action:Psychopharmacological Implications of Electroconvulsive Therapy. Psychopharmacology 1995: 119: 440-48
Spar JE, La Rue A. Mood Disorders- Treatment. In: Concise Guide to Geriatric Psychiatry. Washington, American Psychiatric Press, 1997; pg 59-95
Stahl, SM. Antidepressivos e Estabilizadores do Humor. In: Psicofarmacologia – Bases Neurocientíficas e Aplicações Clínicas. Rio de Janeiro, RJ, Medsi Editora Médica e Científica 1998; 6: 149-188.
Stoppi Junior A, Lousã Neto MR. Depressão no idoso. In: Depressão na Terceira Idade. São Paulo, Lemos Editorial, l996;pg 79-100