Volume 11 - Março de 2006
Editor: Giovanni Torello


Dezembro de 1997 - Vol.2 - Nº 12

PSIQUIATRIA BASEADA EM EVIDÊNCIAS

Coordenação e comentários: Ana C. Chaves

Inaugurando mais uma seção na Psychiatry On-line Brazil, convidamos a Dra Ana Cristina Chaves, psiquiatra do Departamento de Psiquiatria da UNIFESP, para coordenar e tecer comentários críticos a cerca de artigos que discutam especificamente sobre os principais tratamentos utilizados em nossa área. Com isso pretendemos disponibilizar aos nossos leitores, as melhores evidências sobre tratamento em saúde mental,trazendo elementos consistentes que possam nortear o raciocínio clínico e facilitar à conexão entre o conhecimento produzido pela pesquisa científica e o seu uso adequado na prática clínica. Para dar início a esse novo espaço, apresentamos um texto que avalia as questões polêmicas levantadas na literatura recente sobre a eficácia do  Carbonato de lítio nos transtornos bipolares.

Denise Razzouk

Carbonato de lítio: mito ou realidade ?

Denise Razzouk*
* psiquiatra pós-graduanda do Departamento de Psiquiatria da UNIFESP

Os transtornos bipolares constituem uma entidade clínica que produz prejuízos significantes em vários aspectos da vida do paciente: problemas de relacionamento social e pessoal, no desempenho ocupacional (desemprego, afastamento do trabalho, perdas financeiras) e na espectativa de vida (maior risco de suicídio).

A história natural dos transtornos bipolares pode ser observada como uma sucessão de episódios de mania e depressão, que se iniciam em geral aos 21 anos, e, que apresentam uma tendência natural, ao longo da vida, de aumentar em freqüência, intensidade e diminuir o período de eutimia (American Psychiatry Association, 1996).

O tratamento farmacológico dos transtornos bipolares tem como objetivos principais: abortar ou amenizar os sintomas agudos de mania ou depressão; prevenir a recorrência destes episódios e manter o humor estável no período de eutimia (Bowden,1997; Perry et al, 1996). Com a implementação do tratamento medicamentoso espera-se, desta forma, atingir um melhor prognóstico, uma redução nas taxas de suicídio, um aumento na espectativa de vida e uma melhor adaptação psicossocial (Canadian Network for Mood,1997).

Dentre as terapêuticas disponíveis até o momento (Carbonato de lítio, valproato de sódio, carbamazepina, benzodiazepínicos, neurolépticos, antidepressivos, ECT, etc) analisaremos aqui o Uso terapêutico do Carbonato de lítio nos Transtornos Bipolares.

Na década de 50, o Carbonato de lítio foi a primeira medicação a ser utilizada como agente antimaníaco mas, somente nas décadas 60 e 70 é que seu efeito como profilático dos transtornos bipolares e unipolares foi observado e testado (APA,1996; Schou & Mult, 1997).

Recentemente, a APA (1996), publicou um Guideline para Transtornos Bipolares baseado no consenso entre os "experts" da área e em uma vasta revisão da literatura. As recomendações terapêuticas contidas neste manual estão sumarizadas na Tabela 1:

 

Tratamento da Fase Aguda de Mania

  1. Escolher um agente estabilizador de humor (Carbonato de lítio, valproato ou carbamazepina):
    • Carbonato de lítio a 1ª opção para mania clássica .
    • Valproato a 1ª opção para mania mista ou ciclagem rápida.
  2. Adicionar neuroléptico ou benzodiazepínico para conter agitação,
  3. Após 2-3 semanas com litemias adequadas adicionar um segundo estabilizador de humor se a melhora for parcial ou ECT.

Tratatamento da Fase Aguda da Depressão bipolar

  1. Se o paciente já estiver utilizando um estabilizador de humor, considerar a necessidade de introduzir antidepressivo ou ECT.
  2. Evitar tricíclicos, preferir IMAO ou IRSS.
  3. Iniciar com estabilizador de humor se o paciente não estiver usando previamente por no mínimo 4 a 6 semanas.

Tratamento de Estados Mistos e Ciclagem Rápida

  1. Evitar antidepressivos
  2. Iniciar com Valproato de sódio
  3. Associar com outro(s) estabilizador(es) de humor (carbamazepina ou Carbonato de lítio)

    Investigar outras causas de base como tireoideopatias. Considerar o uso de hormonio tiroideano.

Tratamento da Fase de Manutenção

Critérios: considerar a probabilidade de recorrência; as conseqüências de uma recaída; quais os benefícios de um estabilizador de humor naquele caso.

Em geral, o uso de Carbonato de lítio é indicado como 1ª escolha após 2 episódios de mania.

Nos pacientes resistentes ao Carbonato de lítio ou com resposta parcial, trocar para valproato e/ou carbamazepina. A associação de 2 ou mais estabilizadores de humor é freqüentemente necessária.

Descontinuar o Carbonato de lítio

  1. Deve-se retirar a medicação lentamente para evitar recaídas (síndrome da retirada)
  2. O período de retirada deve ser ao redor de 3 meses e nunca inferior a 1 mês.
  3. Diminuir em média 25% da dose por semana.

Tabela 1 - Diretrizes terapêuticas para transtornos bipolares (APA,1996)

Bowden (1997) aponta que a eficácia do Carbonato de lítio é de 30 a 50% e que alguns fatores podem ser observados como preditores de boa ou má resposta ao Carbonato de lítio:

Fatores preditores de boa resposta ao Carbonato de lítio: nos casos de mania clássica, nos pacientes com história familiar positiva para transtorno bipolar, episódio na seqüência mania-depressão-eutimia, resposta prévia ao Carbonato de lítio e nos 3 primeiros episódios de mania.

Fatores preditores de má resposta ao Carbonato de lítio: mania atípica, com quadros mistos, sintomas psicóticos e ciclagem rápida, na presença de comorbidade com álcool e drogas, em múltiplos episódios pregressos, nos episódios com seqüência depressão-mania-eutimia e relato de resistência prévia ao Carbonato de lítio.

Como fatores favoráreis e contrários ao uso do Carbonato de lítio temos os seguintes relatos:

  • Vantagens da lítioterapia: é mais barato, seguro, eficaz e pode ser tomado em uma só dose;
  • Desvantagens da lítioterapia: a janela terapêutica é estreita, os efeitos colaterais e tóxicos constituem um dos principais motivos de não adesão tratamento, demora da ação (7-14 dias) (Canadian Network, 1997; Bowden,1997)

Porém, o Carbonato de lítio tem sido alvo de discussões polêmicas na literatura quanto à sua eficácia e às suas indicações terapêuticas. Recentemente, pudemos acompanhar este debate entre Joanna Moncrief (do Institute of Psychiatry, London) e John Cookson do The Royal Londo Hospital) no British Journal of Psychiatry deste ano.

Moncrieff (1997) fez um levantamento crítico dos ensaios clínicos que avaliaram o carbonato de Carbonato de lítio desde 1954. Esta autora chama a atenção para os problemas metodológicos destes estudos. O artigo está dividido basicamente na análise da eficácia do Carbonato de lítio nas suas três indicações terapêuticas mais conhecidas: o tratamento da mania aguda, a profilaxia de transtornos bipolares e como coadjuvante no tratamento da depressão unipolar resistente.

Tratamento da Mania Aguda

Para o tratamento da mania aguda, Moncrieff adverte que dos cinco estudos que compararam o Carbonato de lítio ao placebo, apenas o de Bowden et al (1994) era um ensaio clínico randomizado e controlado e que demonstrou um efeito superior do Carbonato de lítio. Todos os outros adotaram metodologias criticáveis (eram estudos abertos ou cruzados, com amostras pequenas, com seleção enviesada da amostra e não randomizados).

Dos oito estudos clínicos que compararam o Carbonato de lítio aos antipsicóticos (principalmente a clorpromazina) quase todos apresentaram problemas metodológicos significantes: longos períodos de wash-out antes da randomização, doses inadequadas de clorpromazina, análise de efetividade ausente (análise por intenção de tratar) e apesar disso os resultados destes estudos não evidenciaram um efeito superior do Carbonato de lítio em relação aos neurolépticos. Moncrieff (1997) afirma categoricamente que não há evidências até o momento da eficácia do Carbonato de lítio no tratamento da mania aguda.

Cookson (1997) por sua vez rejeita a postura crítica de Moncrieff quanto à qualidade dos ensaios clínicos no tratamento da mania aguda argumentando que os quadros de mania não respondem ao placebo e que os resultados superiores do Carbonato de lítio nos estudos abertos não deveriam ser descartados. Além disso, estudos adequados como o de Goodwin e Bowden apontam para a eficácia do Carbonato de lítio em um grupo de pacientes que seriam os "respondedores ao Carbonato de lítio". O estudo de Bowden foi realizado em uma amostra de 176 indivíduos e comparou o Carbonato de lítio ao placebo e ao valproato de sódio por 10 dias em um desenho de estudo clínico randomizado e controlado mostrando um efeito superior do Carbonato de lítio. Porém, indivíduos do grupo controle tinham história de má resposta ao Carbonato de lítio previamente ao estudo. Cookson (1997) aponta, também, que estudos como o de Stokes (1971) que foi realizado em um período de tempo muito curto (7-10 dias) não seria suficiente para demonstrar a eficácia do Carbonato de lítio. Apoia-se, também, nos resultados de uma metanálise desenvolvida por Davis (1993) que analisou cinco ensaios clínicos, demonstrando um efeito superior do Carbonato de lítio em relação aos antipsicóticos.

Profilaxia do transtorno bipolar

Moncrieff (1997) lembra que o  Carbonato de lítio tem sido usado para a profilaxia de transtornos bipolares há 25 anos e que apesar disto, nenhum estudo metodologicamente bem conduzido provou a sua eficácia profilática nestes transtornos. Destaca como problemas metodológicos principais dos nove estudos, randomizados, controlados, que avaliaram o Carbonato de lítio em relação ao placebo a descontinuidade e a ausência de estudos duplos-cego, a metodologia não é comparável entre os estudos. Enfatiza os estudos da história natural dos transtornos bipolares que não demonstraram uma mudança significante na taxa de recaída dos episódios de transtornos bipolares com a introdução do Carbonato de lítio, e em alguns casos até ocorreu o inverso.

Cookson (1997), entretanto recusa a afirmativa de Moncrieff sobre a possível ação do Carbonato de lítio em provocar maiores taxas de recaídas, uma vez que nestes estudos em que o grupo tratado por Carbonato de lítio apresentava maior taxa de recaídas, observou-se que as litemias eram baixas, fora da faixa terapêutica recomendada. Para esse autor a evidência de eficácia do Carbonato de lítio na profilaxia dos transtornos afetivos não pode ser descartada.

O uso de Carbonato de lítio nos transtornos depressivos unipolares resistentes

Moncrieff (1997) cita uma metanálise de cinco ensaios clínicos randomizados e controlados feita por Austin,1991 demonstrando que o efeito do Carbonato de lítio nestes casos foi muito pequeno.

Cookson (1997) argumenta que embora o efeito positivo seja pequeno nos ensaios clínicos é importante saber se essa resposta representa um efeito importante para o paciente ou um sub-grupo.

A conclusão deste debate se apóia na falta evidências científicas para a eficácia do Carbonato de lítio no tratamento da mania aguda e profilaxia dos transtornos bipolares defendida por Moncrieff e do benefício do uso de Carbonato de lítio em alguns grupos de pacientes (mania típica, sem sintomas psicóticos ou disfóricos, não cicladores rápidos, sem sintomas neurológicos, história familiar prévia de transtorno bipolar) defendida por Cookson.

Esse artigo tem a intenção de alertar o clínico quanto aos cuidados que se deve ter em se concluir a cerca da eficácia de uma medicação, mesmo que em uso no mercado há muito tempo. Quanto às indicações do uso de Carbonato de lítio devemos pensar nas seguintes considerações:

  1. estudos metodologicamente mais adequados devem ser conduzidos para a avaliação da eficácia do Carbonato de lítio nestas condições clínicas e a verificação da evidência ou não de sua eficácia poderia ser melhor visualizada por uma extensa revisão sistemática da literatura
  2. o Carbonato de lítio pode ser utilizado nos quadros de mania aguda e na fase de manutenção até uma elucidação mais clara de sua eficácia, considerando-se outras medicações para os pacientes que apresentem fatores de má resposta (organicidade, ciclagem rápida, sintomas psicóticos, disfóricos; comorbidade com álcool e drogas, mania grave, quadros mistos).
  3. O uso do Carbonato de lítio na profilaxia dos transtornos bipolares dever ser considerado levando-se em conta os fatores preditores de boa resposta e os riscos e benefícios para cada paciente (custo, efeitos colaterais, conseqüências psicossociais dos episódios), sendo indicado como primeira escolha, em geral, primeiro e segundo episódios de mania típica.
  4. O uso do Carbonato de lítio deve ser preferencial nos casos de depressão bipolar ou associado a um antidepressivo não tricíclico ou a outro estabilizador de humor.
  5. A interrupção do uso do Carbonato de lítio deve ser gradual (25% da dose por semana) em um período de 1 a 3 meses.
  6. A associação com neurolépticos e benzodiazepínicos pode ser feita com os devidos cuidados quanto aos efeitos colaterais e tóxicos.
  7. É fundamental a monitorização com litemias freqüentes para que a dose terapêutica possa ser avaliada adequadamente.
  8. Os pacientes devem estar muito bem informados quanto aos efeitos colaterais e tóxicos do Carbonato de lítio.

Dentre as inúmeras referências sobre Carbonato de lítioterapia e tratamento de transtornos afetivos o "The expert consensus guidelines series: treatment of bipolar disorders" elaborado por 61 experts da área (pelo menos 15 deles participaram da elaboração do guideline da APA) e pela literatura vigente até o momento, propõe condutas terapêuticas que podem auxiliar o psiquiatra clínico no manejo do paciente bipolar, coerente com as evidências científicas disponíveis em nosso meio e adequado à rotina clínica. As diretrizes gerais deste guideline pode ser observado na Tabela 2:

 

Critérios de seleção de um estabilizador de humor

para Mania clássica:

Carbonato de lítio

ou

Valproato de sódio

ou (2ªlinha)

carbamazepina

Carbonato de lítio+valproato

para Estados Mistos ou Mania com Disforia:

VALPROATO DE SÓDIO

ou

Carbonato de lítio

ou (2 ªlinha)

Carbonato de lítio+ valproato

 

para Ciclagem rápida:

VALPROATO DE SODIO

ou

Carbamazepina

ou (2ª linha)

Carbonato de lítio + valproato

Carbonato de lítio

Carbonato de lítio + carbamazepina

Critérios para seleção de medicação coadjuvante para Agitação, Psicose,
Insônia em Fases de Mania, Episódios Mistos e Hipomania

Mania com Psicose

Antipsicótico de alta ou média potência + Benzodiazepínico

ou

Trocar para um antipsicótico de baixa potência, mais sedativo (clorpromazina)

Mania grave sem psicose

Adicionar Benzodiazepínico ao estabilizador de humor

ou

Adicionar antipsicótico de alta e média potência+Benzodiazepínico

 

Hipomania

Adicionar Benzodiazepínico ao estabilizador de humor

 

 

 

 

Critérios para troca de medicação quando a resposta é inadequada ao
tratamento de primeira linha dos Episódios de Mania, Mistos e Hipomania

Tratamento inicial com Carbonato de lítio

Resposta parcial: Adicionar valproato de sodio ou carbamazepina. (Adicionar depois de 2-4 semanas)

Sem resposta: Trocar para valproato de sódio ou carbamazepina. (trocar após 1 a 3 semanas)

Tratamento inicial com Valproato de sódio

Resposta parcial:Adicionar Carbonato de lítio (Adicionar depois de 2-4 semanas)

Sem resposta:Trocar para Carbonato de lítio ou carbamazepina(trocar após 1 a 3 semanas)

 

Tratamento inicial com Carbamazepina

Resposta parcial: Adicionar Carbonato de lítio (Adicionar depois de 2-4 semanas)

Sem resposta: Trocar para Carbonato de lítio ou valproato de sodio(trocar após 1 a 3 semanas)

 

Critérios para Manutenção e Profilaxia

Fase de manutenção: aproximadamente 2-6 semanas após a remissão do episódio agudo : diminuir gradativamente as medicações coadjuvantes e ajustar a dose do estabilizador do humor

Fase de Profilaxia:Após o término da fase de manutenção ( para prevenir recaídas): uso de estabilizador de humor por um longo tempo ou pela vida toda

 

Critérios para Introduzir Profilaxia

Para bipolares I : após 2 episódios de mania a profilaxia é sempre recomendada; após o 1º episódio de mania a profilaxia deve ser avaliada caso a caso (quadros graves e história familiar de transtorno bipolar)

Para bipolares II: quando há história de mania induzida por antidepressivos ou após 3 episódios de hipomania "graves" ou muito próximos, a profilaxia é sempre recomendada.

Critérios para monitorização laboratorial do Carbonato de lítio

Primeiros 2 meses: colher litemia a cada 7-10 dias e a cada reajuste de dose

Longo-prazo: colher litemia a cada 3-6 meses; T3,T4, T4 livre e TSH e provas defunção renal a cada 6-12 meses.

 Tabela 2 - Diretrizes terapêuticas para transtorno bipolar segundo "The Expert consensus guidelines series: treatment of bipolar disorder"

Comentários

Todos os dias informações novas, tanto de investigações cuidadosas com metodologia apropriada, como de estudos irrelevantes e fracos, são despejadas sobre nós, e muitas vezes ficamos em dúvida sobre qual decisão tomar frente a uma determinada situação clínica.

Como escolher qual o melhor tratamento para aquele caso em particular? No que devemos nos basear para tomar a melhor decisão, em nossa experiência clínica, no que aprendemos no início de nosso treinamento, nas condutas de experts , nos guidelines disponíveis, na propaganda que o laboratório faz sobre a nova medicação ou em resultados das melhores evidências disponíveis na literatura?

O objetivo desta seção será expor os resultados mais consistentes da literatura levando ao conhecimento clínico a melhor evidência disponível sobre determinado tratamento e propor diretrizes terapêuticas para nossa prática clínica.

A Dra. Denise Razzouk inaugura esta coluna com uma revisão sobre o Carbonato de lítio, um tratamento consagrado no transtorno bipolar, no tratamento da mania, potencialização de antidepressivos na fase depressiva e na profilaxia de recorrência de novos episódios tanto de mania como de depressão. Lendo sua revisão podemos observar que se nós tivéssemos que tomar uma decisão baseada somente na melhor evidência disponível na literatura, teríamos dificuldade em prescrever Carbonato de lítio, já que os estudos são antigos e com sérios problemas metodológicos.

Mas será que é possível basear nossa prática clínica apenas na melhor evidência disponível em psiquiatria? Se nossa decisão clínica estiver baseada somente na melhor evidência disponível, deixaríamos de tratar a maioria dos pacientes psiquiátricos e ficaríamos aguardando novos estudos com metodologia mais adequada. Portanto, é necessário bom senso na integração entre os dados disponíveis e a retirada de tratamentos mais antigos sem eficácia comprovada e também na implementação de novas condutas com eficácia comprovada.

Existe uma diferença entre tratamentos sem evidência de eficácia devido a estudos mal conduzidos e aqueles tratamentos que comprovadamente não são eficazes para tratar determinadas patologias. Na primeira assertiva, não existem evidências com metodologia adequada que mostrem que determinada intervenção seja eficaz e na segunda estudos bem feitos comprovam com metodologia adequada que determinado tratamento não é eficaz quando comparado a um grupo controle.

Por esta revisão o uso de Carbonato de lítio nos transtornos bipolares, ainda é discutível, mas usando várias fontes disponíveis a Dra. Denise Razzouk tece considerações importantes sobre as indicações do carbonato de Carbonato de lítio no transtorno bipolar que podem ajudar o psiquiatra clínico a tomar decisões na sua prática diária.

Além dos profissionais de saúde poderem manter-se atualizados mais rapidamente através da INTERNET, as informações estão disponíveis on-line e qualquer pessoa pode ter acesso a elas a qualquer momento.

Um outro objetivo desta seção é que os usuários dos serviços de saúde possam ter um acesso mais fácil ao conhecimento médico. Isto facilitaria ao paciente e seus familiares decidir junto com seu médico qual a melhor opção de tratamento para o seu caso, podendo até propor mudanças no seu tratamento. Este tipo de atitude mais participativa do paciente no processo decisório da conduta terapêutica, ainda não é comum na nossa prática clínica, mas cada vez mais o profissional em saúde vai ter que se adequar a esta nova realidade: estar atualizado sobre os novos tratamentos, saber qual a melhor evidência disponível no momento e estar mais capacitado para discutir e decidir com pacientes mais informados e conscientes.

Finalmente, gostaria de agradecer ao convite dos editores da Psychiatry-on-line para coordenar esta seção sobre Psiquiatria Baseada em Evidências. O formato desta seção será construído a partir dos artigos que serão publicados, portanto é importante que as pessoas opinem sobre a coluna.

Dra Ana C. Chaves

    Links recomendados:

    Reynolds,S; Streiner,D; Szatmari,P (1997)- Evidence based practice in mental health. British Medical Journal nº 7121 vol 315. http://www.bmj.com/bmj/archive/7121e5.htm

    Lithium Information Center: centro norte-americano que dispõe de um banco de dados de mais de 27mil publicações sobre o Carbonato de lítio que oferece serviços de envio de artigos (fax ou mail)

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

American Psychiatry Association, APA (1996) - Guideline for treatment ofpatients with bipolar disorders. American Psychiatry Association, Washington,DC.pp143-193.

Bowden,CL (1997)- Treatment options in bipolar disorder: mood stabilizers. Medscape Mental Health 2 (7) [publicação eletrônica] Disponível em http://www.medscape.com/

Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (1997) - A summary of clinical issues and treatment options. Disponível em http://mentalhealth.com/rx2/bp-can1.html

Cookson,J (1997) - Lithium: balancing risks and benefits. British Journal of Psychiatry.171:120-124.

Cho,J; Jensen,P; Pennacchia,D. (1997) - The experts consensus guidelines series: treatment of bipolar disorder.Ed.:Kahn,DA; Carpenter,D; Docherty,JP; Frances,A.- Disponível em http://www.psychguides.com/eks_bpgl.htm

Moncrieff,J. (1997) - Lithium: evidence reconsidered. British Journal of Psychiatry.171:113-119.

Perry,Pj; Alexander,B.; Ellingrod,VL. (1996) Clinical Psychopharmacology Seminar 1996-97: Antimaniacs. The virtual hospital clincal of Iowa:clinical psychopharmacology seminar 96-97. Disponível em http://indy.radiology.uiowa.edu/Providers/Conferences/CPS/20,html

Schou,M & Mult,HC (1997) - Forty years of Lithium treatment. Archives of General Psychiatry (publicação eletrônica) Disponível em http://www.info.med.co.uk/adref/genpsy/0392/03541.html


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