Psychiatry on line Brazil

Volume 11 - Março de 2006
Editor: Giovanni Torello


Setembro de 1996 - Vol.1 - Nş 3

Neurolépticos de Ação Prolongada e os Avanços da Psicofarmacologia da Esquizofrenia

Long-acting Neuroleptic and the Psychopharmachologic Advances of Schizophrenia

Rodrigo Affonseca Bressan**& Itiro Shirakawa*
*Professor Titular de Psiquiatria pela UNIFESP - EPM / ** Pós-graduando do Departamento de Psiquiatria e Psicologia Médica - UNIFESP - EPM

RESUMO

A esquizofrenia é uma transtorno crônico com alta prevalência, que evolui com períodos de remissão e recaída. Uma das principais dificuldades é a adesão ao tratamento, as recaídas estão diretamente ligadas à não adesão ao tratamento. Os neurolépticos de ação prolongada (NAP) foram desenvolvidos na década de 70 para aumentar a adesão ao tratamento. O artigo faz uma revisão do experência acumulada ao longo destes anos sobre o uso dos NAP, sua eficácia, indicações, efeitos colaterais. Discute a utilidade dos NAP diante do advento dos neurolépticos atípicos. Conclui posicionando os NAP como um recurso terapêutico importante para o tratamento dos pacientes esquizofrênicos

SUMMARY

Schizophrenia is a very prevalent cronic disease, it courses with periods of remission and relapse. One of the greatest problems of the treatment is the compliance. Non compliance is directly correlated to relapse. Long-acting neuroleptics (LANs) were developed in the seventies to increase the compliance to the treatment. This article makes a revision of the experience accumulated in the last years concerning efficacy, indications and colateral effects. It discusses the utility of the LANs after the advent of the atipical neuroleptics. It concludes that LANs continue to be a good option of treatment for schizophrenic patients.

INTRODUÇÃO

Desde a década de 50, época em que foi comprovada a ação antipsicótica da clorpromazina (Deniker, 1990), os neurolépticos vêm sendo um recurso terapêutico importante para o tratamento de pacientes esquizofrênicos.

Inicialmente os neurolépticos foram utilizados somente para os episódios psicóticos agudos e no final da década de 60 passaram a ser empregados também como medicação de manutenção. O trabalho de Hirsh et al. (1973) foi o primeiro ensaio duplo-cego com placebo, a avaliar a eficácia do neuroléptico no período entre os surtos psicóticos agudos. Neste trabalho, Hirsh, percebeu que os pacientes tratados com neurolépticos tinham taxas significativamente menores de recaída. Desde esta época, mais de 35 estudos controlados com placebo vieram confirmar estes achados (Hirsch & Kohen, 1995). Atualmente o uso contínuo de neuroléptico oral ou depot para o tratamento de manutenção de pacientes esquizofrênicos é provavelmente uma das práticas clínicas em psiquiatria melhor embasadas por evidências científicas.

O tratamento de manutenção com neurolépticos, assim como o tratamento de outras doenças crônicas, apresenta algumas dificuldades. A adesão ao tratamento é uma das principais dificuldades e está intimamente ligada às recaídas (Weiden et al, 1991; Mason et al, 1963). Neste sentido foram desenvolvidos neurolépticos de ação prolongada (NAP) que podem ser aplicados em intervalos de tempo mais prolongado sem prejuízo dos níveis terapêuticos. Em vez de serem administrados diariamente, como ocorre com os neurolépticos orais, são aplicados em intervalos que variam de uma a quatro semanas.

Em estudos britânicos, a não aderência ao tratamento neuroléptico por via oral chega a níveis tão altos como 60% em um período de seis semanas, enquanto que com NAP , as taxas caem para 20% em um período de dois anos (Johnson, 1973 e1990). Em uma revisão de estudos duplo-cego controlados comparando neurolépticos de curta duração e NAP, Kane & Borenstein, 1985, notaram uma adesão ao tratamento significativamente maior nos pacientes tratados com NAP. Comentam que a superioridade de aderência aos NAP tende a ser progressivamente maior quanto mais tempo durar o tratamento, e este é um dado importante quando se pensa em tratamento de longo prazo.

Os NAP devem ser indicados para pacientes que vêm tendo recaídas frequentes com neurolépticos orais. Estas recaídas geralmente ocorrem em pacientes metabolizadores rápidos do medicamento por via oral. Com o NAP evita-se a passagem pelo trato gastrointestinal e fígado, que permite uma maior biodisponibilidade do neuroléptico. Pela mesma razão, os NAP são indicados também para os casos de refratariedade (Glazer, 1991).

Em países em que o sistema de saúde pública é bem planejado e eficaz, tais como a Inglaterra, a porcentagem de tratamentos com neurolépticos que envolve fórmulas depot chega a 50 %, enquanto que em países como os Estados Unidos da América os neurolépticos de depósito são utilizados somente em 10 % a 20 % dos tratamentos com neurolépticos (Glazer & Kane, 1992).

A não utilização de NAP nos Estados Unidos da América é atribuída a crenças médicas de que estas medicações estariam ligadas a maior incidência de efeitos colaterais, tais como síndrome neuroléptica maligna, discinesia tardia e sintomas extrapiramidais. Glazer & Kane(1992), em uma extensa revisão da literatura sobre efeitos colaterais dos NAP, demonstraram que a associação entre estas medicações e síndrome neuroléptica maligna ou discinesia tardia não são embasadas pelas pesquisas científicas desenvolvidas até o momento. Os sintomas extrapiramidais assim como com os neurolépticos orais estão mais ligados `a potência e a dose empregada do que propriamente `a via de administração.

Ora ,se os NAP se mostram tão úteis para o tratamento de manutenção da esquizofrenia, por que eles não são mais frequentemente utilizados na prática clínica? O advento dos neurolépticos atípicos torna os NAP obsoletos? Esta revisão tem a finalidade de discutir o papel dos NAP na prática clínica diante dos atuais avanços da psicofarmacologia da esquizofrenia.


FARMACOCINÉTICA DOS NAP

Os NAP são neurolépticos típicos derivados dos principais grupos químicos: fenotiazinas, difenilbutilpiperidinas, butirofenonas, tioxantenos e dibenzotiepinas, que foram desenvolvidos para que a droga ativa tivesse absorção, metabolismo e eliminação mais lentos (tabela 1).

Existem dois tipos de NAP, os de depósito ou depot, e os derivados do grupo difenilbutilpiperidina. Os neurolépticos depot são os mais utilizados e resultam da conjugação de um álcool (neuroléptico original) com um ácido graxo (palmitato, decanoato, undecilinato, enantato). Com isso, obtém-se ésteres de cadeias grandes, que tem uma lenta difusão do depósito oleoso para o interstício. A duração do efeito está relacionada ao tamanho da cadeia do ácido graxo, quanto maior o ácido graxo mais longo é o efeito. Desta forma, observa-se que a duração do efeito terapêutico é maior para o palmitato, seguido do decanoato e enantato. Nos neurolépticos do grupo difenilbutilpiperidina a ação prolongada é própria da droga e não secundária a esterificação.

A absorção dos NAP de depósito se dá a partir do tecido muscular para a corrente sanguínea, portanto não sofrem a primeira passagem e metabolização pelo sistema gastrointestinal e fígado como os neurolépticos orais. Devido a isto, os NAP proporcionam níveis plasmáticos mais previsíveis e constantes da droga ativa do que as formulações orais, que tem uma biodisponibilidade bastante variável (Comarty, 1987).

Tabela 1 - Grupos químicos dos NAP

NAP

Via de administração

Duração do efeito clínico

Fenotiazina

Flufenazina (Enantato)

IM

2 semanas

Flufenazina (Decanoato)

IM

3 semanas

Perfenazina (Enantato)

IM

2 semanas

Pipotiazina (Undeciclinato)

IM

2 semanas

Pipotiazina (Palmitato)

IM

4 semanas

Difenilbutilpiperidina

Fluspirilene

IM

1 semanas

Penfluridol

ORAL

1 semanas

Butirofenona

Haloperidol (Decanoato)

IM

4 semanas

Tioxanteno

Flupentixol (Decanoato)

IM

2 semanas

CIS (Z) - Clopentixol (Decanoato)

IM

2 semanas

Dibenzotiepina

Oxiprotepina (Decanoato)

IM

3 semanas

(fonte: Bechelli, 1982)

FARMACODINÂMICA DOS NAP

Os NAP ,tais como os neurolépticos típicos, agem através de um bloqueio dos receptores dopaminérgicos, diminuindo desta forma os sintomas psicóticos. Eles têm alta afinidade pelos receptores da dopamina do subtipo D2 e baixa afinidade pelos receptores D1. A alta afinidade no bloqueio dos receptores D2 é responsável pela diminuição dos sintomas psicóticos, principalmente delírios, alucinações, incoerência do pensamento, agitação psicomotora e retraimento emocional.

EFEITOS COLATERAIS

Como os NAP de depósito são preferencialmente aplicados por via intramuscular profunda, eventualmente podem ocorrer irritações no local da aplicação, mas é um evento raro. O perfil dos demais efeitos colaterais dos NAP é semelhante ao perfil dos neurolépticos orais.

Em linhas gerais, os neurolépticos de alta potência (butirofenonas) tendem a provocar mais sintomas extrapiramidais e os neurolépticos de baixa potência (fenotiazínicos) tendem a provocar mais sedação, hipotensão ortostática e tontura. Em um estudo duplo-cego, de duração de seis meses, Bechelli et al (1985) compararam o palmitato de pipotiazina (PP) com o decanoato de haloperidol (DH) no tratamento de manutenção de pacientes esquizofrênicos em ambulatório público. Foi observado que o DH teve maior tendência a desencadear reação distônica aguda por ocasião da primeira aplicação, se a dosagem não for cuidadosamente determinada. Entretanto, de uma forma geral, em função de uma biodisponibilidade mais estável da droga ativa, os NAP estão relacionados com menor incidência de efeitos colaterais. Tal como com os neurolépticos de ação curta, utiliza-se medicações anti-Parkinson para combater os sintomas extrapiramidais. Em alguns estudos, o uso de drogas antiparkinsonianas foi até mesmo diminuído quando houve a troca para um NAP (Glazer & Kane, 1992; Beresford & Ward, 1987).

 
ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO

A escolha do NAP deve se basear na experiência da literatura (ensaios clínicos randomizados e duplo-cego), no perfil de efeitos colaterais, na experiência clínica pessoal e mais especificamente nos dados de cada paciente. Na introdução do NAP, caso o paciente esteja recebendo um determinado neuroléptico de ação curta, pode-se escolher qualquer NAP, não sendo necessário a troca para uma formulação oral semelhante ao NAP a ser introduzido.

Os NAP de depósito disponíveis atualmente no mercado brasileiro são: o Palmitato de Pipotiazina, o Decanoato de Haloperidol e o Enantato de Flufenazina. Todos estão há bastante tempo no mercado e tem sua eficácia comprovada, tanto em literatura internacional como nacional (Eklund & Forman, 1991; McKane et al, 1987;Bechelli, 1982 e 1985; Guz,1982).

A determinação da dose do NAP em geral é feita com base em cálculos de equivalência neuroléptica. Os dados disponíveis foram desenvolvidos em populações norte-americanas e européias (tabela 2), e não são totalmente validados no Brasil, mas servem como um guia para o ajuste da dose.

O risco de recaída na transição do neuroléptico oral para o NAP é pequeno, e é minimizado com a observação de algumas medidas. Não há necessidade de se fazer um wash out, ou intervalo sem o neuroléptico oral. Recomenda-se inclusive que se mantenha a medicação oral em doses mais baixas do que as habituais por um período de três meses, tempo esperado para que o NAP atinja níveis plasmáticos estáveis (Marder et al, 1991). A dose mensal recomendada deve inicialmente ser dividida ao meio e administrada em duas vezes. Desta forma com o PP e o HD dá-se a segunda dose quinze dias após a primeira, e com o enantato de flufenazina (EF) dá-se a segunda dose após a primeira semana. Caso o paciente seja muito sensível aos efeitos colaterais dos neurolépticos pode-se fracionar ainda mais as doses. Assim como pode-se ajustar a dose para cada paciente, pode-se também ajustar o intervalo entre as doses. Desta forma com PP e DH o intervalo pode variar de 20 a 40-45 dias e com EF pode variar entre 10 e 20 dias. É importante ressaltar que tanto na fase de exacerbação aguda como na de manutenção deve-se empregar a dose mínima eficaz, isto vale para neuroléptico de ação curta e de ação prolongada (Baldessarini et al,1988).

 
Tabela 2 - Conversão da dose de neuroléptico oral em NAP de depósito
 

Composto

Recomendações

Dose Habitual

Palmitato de Pipotiazina (Piportil L4)

dose oral x = dose Depot / 4 semanas

- mg / 4 sem

Decanoato de Haloperidol (Haldol Decanoato)

dose oral x 15-20 = dose Depot / 4 semanas

50 - 100mg / 4 sem

Enantato de Flufenazina (Anatensol Depot)

dose oral x 2.5 = dose Depot / 2 semanas

25 - 50 mg / 2 sem

 

DISCUSSÃO

A esquizofrenia é um transtorno crônico que costuma evoluir com períodos de remissão e de recaída. Davis (1994) mostra que 65% dos pacientes com esquizofrenia costumam não tomar regularmente a medicação oral e ficam sujeitos a recidivas na taxa de 10% ao mês. Segundo o autor os NAP reduzem a não adesão ao tratamento em 70%.

O custo do tratamento da esquizofrenia é bastante elevado devido a alta prevalência, estima-se que a prevalência ao longo da vida de se desenvolver a patologia é de 1.3 % (Regier et al, 1988). Entre todos os fatores envolvidos neste custo, a duração das internações hospitalares é o mais importante, e sugere-se que o que mais contribui para o aumento das internações são as recaídas. Estima-se que o custo de uma recaída de um paciente esquizofrênico é aproximadamente o mesmo do tratamento com neuroléptico depot por 50 anos ou mais (Michels, 1992).

O advento dos neurolépticos atípicos foi um grande avanço no tratamento da esquizofrenia com relação aos pacientes refratários e com predominância de sintomas negativos. Os antipsicóticos atípicos como a clozapina e a risperidona, e o desenvolvimento de novos antipsicóticos como a olanzapina, sertindole, ziprazidone e iloperidona, abrem novos caminhos para o tratamento da esquizofrenia. Entretanto, até o momento, em saúde pública, os NAP continuam sendo a opção mais viável em termos de baixo custo e benefício a longo prazo.

Os NAP permanecem sendo a primeira opção para o tratamento longitudinal de pacientes esquizofrênicos que apresentam baixa adesão ao tratamento, tanto em consultório particular como em ambulátorio público. A aplicação da injeção quinzenal ou mensal contorna o problema do esquecimento da tomada da medicação e evita recidivas. No ambulatório público é medida terapêutica de fácil execução, baixo custo e alta eficácia. A possibilidade de diminuir o número de recaídas, favorece a reinserção social do paciente e melhora a relação médico-paciente (Bechelli, 1993).

Em termos de saúde pública, mesmo que seja necessário aplicar o NAP na residência do paciente, o custo total do tratamento é menor do que o das internações prolongadas devido às recidivas acarretadas pelo abandono da medicação via oral.

 
CONCLUSÕES

Os NAP:

  • São medicações de eficácia comprovada e possibilitam níveis terapêuticos estáveis.
  • São as drogas de primeira escolha para pacientes esquizofrênicos com dificuldades de adesão ao tratamento ambulatorial.
  • Continuam tendo um papel importante no tratamento da esquizofrenia, mesmo com o advento dos neurolépticos atípicos.
  • Têm um baixo custo e são de fácil manejo em ambulatório público.
  • Permitem o seguimento por longo prazo e facilitam a ligação do paciente ao serviço de atendimento.
  • Reduzem a frequência das recaídas, o número de reinternações e portanto o custo global do tratamento da esquizofrenia.

 
BIBLIOGRAFIA

Baldessarini RJ et al.(1988) Significanse of neuroleptic dose and plasma level in the pharmacological treatment of psychosis. Arch Gen Psychiat., 45:79-91.

Bechelli LPC et al.(1985) A double-blind trial of haloperidol decanoate and pipotiazine palmitate in the maintenance treatment of schizophrenics in a public outpatient clinic. Curr Ther Res., 37:662-671.

Bechelli LPC. (1982) Preparações depot em doentes esquizofrênicos em consultório particular e em ambulatório público. J bras Psiq., 31:2:143-147.

Bechelli LPC. (1993) Neurolépticos de ação prolongada. In: Caetano D, Frota- Pessoa O, Bechelli LPC eds, Esquizofrenia - Atualização em diagnóstico e tratamento. São Paulo-SP: Atheneu, 187-196.

Beresford R, Ward A (1987) Haloperidol decanoate: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in psychosis. Drugs. 33:31-49.

Davis JM, Metalon L, Watanabe MD, Blake L (1994) Depot antipsychotic drugs: place in therapy. Drugs. 47:5:741-773.

Deniker P ( 1990). The neuroleptics: a historical survey. Acta Psychiatr Scand. 82:83-87.

Comarty JE, Janicak PG. (1987) Depot neuroleptics. Psychiatric Annals. 17:491-496.

Eklund K, Forsman A. (1991) Minimal effective dose and relapse - double-blind trial: haloperidol vs. placebo. Clin Neurophamacol. 14:S7-S15.

Glazer WM (1991) Depot neuroleptics for the refractory patient? In: CME Syllabus and Proceedings Summary of the 144th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 13, New Orleans, LA. 11B; 132..

Glazer WM, Kane JM (1992) Depot neuroleptic therapy: a underutilized treatment option. J Clin Psychiatry. 53:426-433.

Hirsch SR, Gaind R, Rohde PD. (1973) Outpatients maintenance of chronic schizophrenicc pateients with long-acting flufenazine: double-blind placebo trial. BMJ. 1:633 -637.

Hirsh SR & Kohen D. (1995)Recent neurloleptic maintenance strategies in the manangement of schizophrenia. In: Shiriqui & Nasrallah eds. Contemporary issues in the treatment of schizophrenia. Washington-DC: APA, 479-496.

Johnson D. (1990) Long-term drug treatment of psychosis: observations on some current issues. International Review of Psychiatry. 2:341-353.

Johnson D, Freeman H. (1973) Drug defaulting by patients on long-acting phenothiazines. Psychol Med. 3:115-119.

Kane JM, Borestein M. (1985) Compliance in the long-term treatment of schizophrenia. Psychopharmacol Bul. 21:23-27.

Marder SR et al. (1991) Plasma levels of fluphenazine in patients receiving fluphenazine decanoate. Relationship to clinical response. Br J Psych. 158:658-665.

McKane JP et al.(1987) Haloperidol decanoate v. fluphenazine decanoate as maintenance therapy in chronic schizophrenic in-patient. Br J Psych. 151:33-336.

Michels R: The cost of schizophrenia. Royal Society of Medicine. London, 1992.

Regier DA, Boyd JH, Burke JD et al. (1988) One-month prevalence of mental disorders in the United States. Arch Gen Psych. 45:977-986,

Weinden PJ, Dixon L, Frances A, Appelbaum P, Haas G, Rapkin B. (1991)Neuroleptic noncompliance in schizophrenia. In: Tamminga CA, Shutz SC, eds. Advances in Neupsychiatry and Psychopharmachology. Vol I: Schizophrenia Research. New York, NY: Raven Press; 285-296.


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