3 – 3 BUSPIRONA

 

 

3.3.1 HISTÓRICO

 

O cloridrato de buspirona, um ansiolítico não benzodiazepínico, foi sintetizado por WU e RAYBURN no início dos anos 70, sendo lançado nos Estados Unidos em 1986 e no Brasil em 1987.

Originalmente foi desenvolvida como um agente antipsicótico, mas ficou evidente sua pequena potência como droga antipsicótica e finalmente a droga mostrou ação antiagressiva em primatas e efeitos ansiolíticos em humanos. ¹

A patente nos EUA terminou em 2001. ¹

 

 

3.3.2 ESTRUTURA QUÍMICA

 

A buspirona é uma azaspirona, do grupo químico denominado azaspirodecanedionas, composto lipofílico e heterocíclico. ^2,5,7

 

 

3.3.3 FARMACOCINÉTICA

 

O cloridrato de buspirona é rapidamente e bem absorvido por via oral. ² Atinge o pico em 0,71 + 0,06 h ⁸ ou 0,7 a 1,5 hora ^2,5, após a ingestão.

Apesar de a absorção oral ser virtualmente completa, sua biodisponibilidade é de apenas 4%, devido ao metabolismo hepático de primeira passagem. ^2,5,7 A administração com alimento pode reduzir a taxa de absorção em 95%, mas reduz a extensão do efeito da primeira passagem e aumenta a biodisponibilidade com uma concentração máxima aumentada em até 116%. ⁵

Cerca de 86 ⁵ ou 95% ^2,8 da droga absorvida circula ligada às proteínas plasmáticas, em especial a albumina (69%) ². O equilíbrio plasmático é atingido em aproximadamente 2 dias. ²

É extensamente metabolizada no fígado pela enzima CYP3A4, onde a buspirona sofre hidroxilação e clivagem oxidativa, resultando em diversos derivados hidroxilados, principalmente a 1-(2-pirimidinil)-piperazina ou 1-fenil-piperazina, metabólitos com aproximadamente ¼ da atividade da buspirona e metabolizada pela enzima CYP2D6. ^2,5,7 Sua t ½ geralmente se situa entre 2 e 3 horas (2,4 + 1,1 horas ⁸), mas pode variar entre 1 e 14 horas ou 2 e 11 horas. ^2,5,7 A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 11 horas, o que possibilita o uso em duas tomadas diárias. ⁶ O volume de distribuição, após uma administração intravenosa é de 5,3 + 2,6 L/kg. ^2,8

Após uma única dose, cerca da 29 a 63% da droga são excretados na urina em 24 horas, sob a forma de metabólitos, enquanto 18 a 38% pelas fezes. ²

O clearence é de 28,3 + 10,3 mL/min/kg ⁸ e está reduzido na insuficiência renal e hepática. ⁵

O equilíbrio plasmático é alcançado em aproximadamente 2 dias. ²

 

 

3.3.4 AÇÕES FARMACOLÓGICAS

 

O mecanismo de ação da buspirona não é bem conhecido e envolve vários neurotransmissores. ² Inicialmente postulou-se que a ação ansiolítica se daria pelas propriedades dopaminérgicas, mas os efeitos dopaminérgicos centrais não estão inteiramente claros. ^1,8 Posteriormente, a buspirona mostrou exercer ação ansiolítica por agir como agonista parcial no receptor serotoninérgico 5-HT_1A. A gepirona e a ipsapirona, drogas ansiolíticas relacionadas sem ação sobre o sistema dopaminérgico, também possuem esta ação agonista parcial. ¹

A buspirona não se liga com grande afinidade aos receptores benzodiazepínicos nem GABA, embora possa ter um efeito sobre o canal de cloreto acoplado ao complexo receptor benzodiazepínico-GABA. ^1,5

A buspirona não tem ação anticonvulsivante, hipnótica, sedativa nem de relaxamento muscular. ^1,2,5 Não piora as habilidades motoras após administração aguda ou crônica ^1,2, interage pouco com depressores do sistema nervoso central, como o álcool ².

Não atua sobre a respiração, podendo ser útil em pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica ou de apnéia do sono. Na verdade, pode até estimular a respiração. ⁵

Ação mínima sobre cognição, memória e condução de veículos. ⁵

Possui baixo potencial para abuso ou adição ⁵ e sua interrupção não provoca síndrome de retirada, abstinência nem dependência ².

Não foi relatada tolerância aos efeitos da buspirona. ⁵

A farmacologia da buspirona ainda não está completamente compreendida. Ela é uma droga agonista serotoninérgica parcial 5-HT_1A e antagonista dopaminérgica D₂. ^2,5,7,8

Originalmente postulou-se que seus efeitos ansiolíticos ocorressem através de propriedades dopaminérgicas, embora as ações dopaminérgicas centrais da droga não estejam totalmente claras. ¹ A buspirona possui atividade pelos receptores D₂ e em estudos animais, doses elevadas da droga aumentam a atividade dopaminérgica na substância nigra. ² Fraca afinidade pelos receptores D₃. ²

A buspirona possui atividade serotoninérgica pré e pós-sináptica. ^2,11 Nos receptores 5HT_1A pré-sinápticos (autoceptores), age como se fosse um antagonista e sua ativação pela buspirona inibe a descarga serotoninérgica do núcleo dorsal da rafe, diminuindo o turnover da serotonina. ² Nos receptores pós-sinápticos age como agonista parcial. ² Assim, foram formuladas duas hipóteses como mecanismo de ação, ambas decorrentes de sua ação como agonista parcial dos receptores 5HT_1A:

•               Atuação nos receptores pré-sinápticos somatodendríticos (autoceptores), diminuindo a freqüência dos disparos do neurônio serotoninérgico pré-sináptico; e

•               Atuação como agonista parcial nos receptores pós-sinapticos, competindo com a serotonina por estes receptores e, conseqüentemente, reduzindo a sua ação. ^1,2,3

A ação agonista parcial do receptor 5HT_1A é compartilhada pela gepirona e ipsapirona, drogas ansiolíticas relacionadas sem efeitos sobre dos sistemas dopaminérgicos. ¹

A buspirona não bloqueia os transportadores de monoaminas. ⁵

Em função da demora no início da ação ansiolítica, acredita-se que esta ação seja mais devida a fenômenos de adaptação neuronal do que à ocupação imediata de receptores, como ocorre com os antidepressivos. ^2,7

Seu metabólito principal, 1-(2-pirimidinil)-piperazina ou 1-fenil-piperazina, atua como antagonista nos receptores adrenérgicos ₂, inicialmente aumentando a freqüência de disparo dos neurônios do locus ceruleus, aumentando os níveis de noradrenalina, razão pela qual a droga não é eficaz no transtorno do pânico nem na síndrome de abstinência aos benzodiazepínicos. ^2,5,7

A buspirona é tão eficaz quanto o diazepam superior ao placebo em estudos duplo-cego realizados em pacientes ansioso ambulatoriais ¹, mas somente em quatro de oito estudos triplos (buspirona, diazepam, placebo) controlados para avaliação da buspirona como agente ansiolítico a mostrou superior ao placebo ⁵.

Pode haver um efeito preferencialmente sobre sintomas ansiosos, irritabilidade e agressividade, com pouca ação sobre as manifestações comportamentais. ⁵

Doses altas melhoram a discinesia em pacientes portadores de discinesia tardia severa. ¹

Pouca ação sobra o eletroencefalograma, com aumento da atividade rápida. Há pouco potencial de abuso e pequeno ou nenhum sinergismo com o álcool. Aumenta os níveis de prolactina e hormônio do crescimento.

Não foram relatados sintomas de abstinência com a interrupção da droga. ⁵

A buspirona foi aprovada pela FDA para uso no transtorno de ansiedade generalizado em 1986. ²

 

 

3.3.5 AÇÕES ADVERSAS

 

As ações colaterais mais comuns são cefaléia ^{1,2,3,7,10,11} em até 6% dos pacientes ⁵ (pode ser tratada com aspirina ou paracetamol) ¹⁰, excitação ^2,3, inquietude ² em 2% ⁵, insônia ^2,7, náuseas ^{1,2,3,7,10,11}, nervosismo ^1,2,3,10,11 em 5% ⁵, sudorese ^2,10,11, sensação de cabeça vazia em 3% ^5,7,10, sonolência ^7,10 e tonturas ^1,2,3,7,11. Fadiga ², parestesias ^5,7, entorpecimento ⁵ e desconforto gastrintestinal em menos de 10% dos pacientes ^5,7,11.

3.3.5.1 SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Depressão ², disforia ², tremores ², rigidez muscular ².

Foi relatada virada maníaca com quadro de mania ou hipomania, em pacientes idosos.^2,5 Doses elevadas agravam quadros psicóticos. ^1,5

Causa pouca sedação, não prejudicando o desempenho das funções psicomotoras ou cognitivas. ⁵

Como a buspirona se liga a receptores dopaminérgicos centrais, ocorre o potencial aumento de risco de distonia, pseudoparkinsonismo e acatisia, não consubstanciado nas pesquisas. Contudo, foi relatada uma síndrome de inquietude motora logo em seguida ao início do tratamento, que poderia ser resultado da atividade dopaminérgica e/ou noradrenérgica da buspirona. ⁵

3.3.5.2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Xerostomia ², dificuldade para a micção ², pesadelos ², precipitação de glaucoma ².

3.3.5.3 SISTEMA CARDIOVASCULAR

Taquicardia ².

3.3.5.4 SISTEMA DIGESTIVO

Anorexia ², diarréia ², flatulência ², hepatotoxicidade ².

3.3.5.5 SISTEMA GENITOURINÁRIO

Anorgasmia ², aumento ou diminuição da libido ², ejaculação retardada ², impotência ².

3.3.5.6 SISTEMA ENDÓCRINO

Amenorréia ², dor nas mamas ², galactorréia ², ginecomastia ², ganho ou perda de peso ².

3.3.5.7 SISTEMA HEMATOPOIÉTICO

Anemia ², agranulocitose ², linfocitopenia ².

3.3.5.8 OUTROS

Alergias ²,cãibras ², congestão nasal ², dor no peito ², falta de ar ², hiperventilação ², dor de garganta ², edema ², zumbidos ².

3.3.5.9 EXAMES LABORATORIAIS

Raramente provoca elevação da TGO/AST, TGP/ALT, eosinofilia, leucopenia e trombocitopenia. ²

Hiperprolactinemia dose-dependente. ^2,5

 

 

3.3.6 INDICAÇÕES

 

TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA. ^2,3,4,5,11

ALTERNATIVA AOS BENZODIAZEPÍNICOS QUANDO A SEDAÇÃO OU O COMPROMETIMENTO PSICOMOTOR PODEM SER PERIGOSOS. ⁵

Evidências incompletas de eficácia: quadros mistos de ansiedade e depressão ²; como potencializador de drogas antipsicóticas no tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia ²;dependência ao álcool (como anti-craving), cocaína e Cannabis e na retirada de opiáceos ², não reduzindo significativamente os sintomas ansiosos dos dependentes a opiáceos ⁹; transtorno de estresse pós-traumático em doses de 15 a 60 mg/dia, com evidências modestas de eficácia ^2,7, transtorno obsessivo-compulsivo refratário, associada com inibidores seletivos da recaptação da serotonina ^1,2,7, reduz a ansiedade, mas não está claro se reduz as obsessões e compulsões ⁵; bulimia nervosa ²; fobia social ¹ com evidências contraditórias quanto a sua eficácia, podendo ser útil potencializando respostas parciais aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina ⁵; discinesia tardia ¹; síndrome de tensão pré-menstrual, diminuindo as dores, fadiga, cãibra e irritabilidade ^2,5; em associação com testosterona no transtorno do desejo sexual hipoativo ²; em associação com a melatonina no transtorno depressivo maior ²; dispepsia funcional 2; ansiedade após acidente vascular encefálico ², agitação, agressão e comportamento antissocial ⁵ e bruxismo causado por antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina e inibidores da recaptação de serotonina e da noradrenalina, com casos relatados de alívio ⁵.

 

 

3.3.7 CONTRAINDICAÇÕES

 

PACIENTES ESQUIZOAFETIVOS (exacerbação da psicose). ¹

USO ASSOCIADO A IMAOs. ²

GLAUCOMA AGUDO. ²

LACTAÇÃO. ²

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA GRAVE. ^2,11

HIPERSENSIBILIDADE À DROGA. ²

INSUFICIÊNCIA RENAL COM CLEARENCE DA CREATININA < 80mL/min. ^2,11

INTOLERÂNCIA À GALACTOSE. ¹¹

SÍNDROME DE MAL ABSORÇÃO DE GLICOSE E GALACTOSE. ¹¹

 

 

3.3.8 PRINCÍPIOS PARA UTILIZAÇÃO

 

Os efeitos iniciais só aparecem após 1 a 2 semanas de uso e uma ação clara pode demorar 4 a 6 semanas para ser evidenciada. ^2,3,5,7,11 Em virtude desta demora para agir, a buspirona não é útil no tratamento de emergências. ⁷

Pacientes que previamente usaram benzodiazepínicos respondem pobremente à buspirona, talvez por não sentirem de imediato os efeitos sedativos e relaxantes daquelas drogas.^1,2,7,9,11 Embora pacientes que tenham feito uso de benzodiazepínicos respondam pior à buspirona que pacientes que nunca a utilizaram, 50% dos pacientes melhoram com o uso de buspirona. ¹

Embora muitos psiquiatras acreditem que a buspirona seja fraca, lenta e nunca funcione em pacientes que usaram benzodiazepínicos no passado, isto não é verdade. A buspirona não tem ação igual nem tão rápida como os benzodiazepínicos, e não vai aliviar os seus sintomas de abstinência. ^1,2 A buspirona não apresenta tolerância cruzada com os benzodiazepínicos e não alivia sintomas de abstinência, devendo a dose dos benzodiazepínicos ser reduzida gradualmente na medida em que a dose da buspirona vai sendo aumentada. ⁵ Na mudança de benzodiazepínicos para buspirona, se esta for introduzida antes da interrupção total dos benzodiazepínicos, deve se ter cuidado para não confundir os sintomas de abstinência ou de ansiedade rebote com os efeitos colaterais da buspirona. ⁷

Alguns estudos, mas não todos, mostraram que a buspirona é mais eficaz que o placebo no tratamento de pacientes com depressão, fobia social e na combinação ansiedade alcoolismo, em doses de 30 a 60 mg/dia, que não são toleradas como doses iniciais. ¹

A despeito dos achados controversos nos estudos realizados, a buspirona ainda parece ser uma escolha racional em pacientes que não toleram e/ou apresentam contraindicações ao uso de benzodiazepínicos e antidepressivos, situações freqüentes no idoso. ²

A buspirona pode ser reduzida ou interrompida facilmente, sendo uma droga muito mais flexível para o tratamento do paciente ansioso. ¹

A buspirona não possui ação anticonvulsivante e seu uso não foi avaliado em pacientes com história de convulsões, não sendo recomendada para estes pacientes. ⁵

O esquema de tratamento é fixo e regular, não deve ser usado em esquemas tipo "se necessário". ^5,7

Aparentemente a buspirona é menos eficaz que os benzodiazepínicos no tratamento dos sintomas somáticos e autonômicos do transtorno de ansiedade generalizada, sendo mais indicada quando predominam os sintomas psíquicos, como preocupações, tensão e irritabilidade ³ e quando há risco elevado de abuso de benzodiazepínicos ⁷. Todavia, seu uso não está indicado em transtorno de ansiedade generalizado associada a depressão maior e/ou transtorno do pânico, onde a monoterapia com antidepressivos é a primeira escolha. ⁷

A buspirona deve ser iniciada em doses de 5 mg duas a três vezes ao dia e aumentada gradualmente em 5 mg a cada 2 – 3 dias até 30 a 60 mg/dia. ^1,2,5,7,11 Duas doses de 7,5 mg/dia também podem ser efetivas. ² A dose terapêutica usual para a maioria dos pacientes é de 20 a 30 mg/dia, com 10 a 15 mg em duas tomadas diárias. ⁵ A dose máxima é de 60 mg/dia ^2,5, mas alguns autores consideram, em determinados casos, uma tentativa terapêutica adequada o uso de 30 a 60 mg por pelo menos 4 semanas. ^3,4,7,9

Doses maiores que 60 mg podem ter efeitos antidepressivos, mas os efeitos adversos acentuam-se notadamente. ⁴ Doses até 90 mg têm sido usadas em pacientes que apresentam transtorno depressivo maior com sintomas ansiosos importantes associados. ^2,5

A buspirona não é eficaz se usada em doses únicas ao deitar. ⁵

A droga pode ser reduzida ou interrompida rapidamente sem que o paciente tenha que enfrentar sintomas físicos de abstinência. ¹

A buspirona não é útil em casos de suspensão do tratamento com benzodiazepínicos, contudo, se a buspirona for associada ao benzodiazepínico por 2 a 6 semanas, o paciente vai se sentir melhor porque as duas drogas atuam por mecanismos diferentes. Mesmo que isto não ocorra, o benzodiazepínico será reduzido gradualmente e o paciente estará estabilizado com a buspirona. ¹

A buspirona é bem tolerada em idosos, sem necessidade de ajuste da dose ², pois não deprime a respiração nos pacientes portadores de doença pulmonar e tem alguma utilidade em pacientes com transtornos impulsivos orgânicos e ansiosos com AIDS ¹.

Os pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal devem ser monitorados e, se necessário, a dose deve ser reduzida. ²

A buspirona demonstrou aumentar a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina no tratamento da depressão maior, mas deve se ter cuidado com o risco de ocorrência de convulsões. ² A dose de 15 mg duas vezes ao dia mostrou melhora em pacientes resistentes a inibidores seletivos da recaptação da serotonina. ⁷

Usada no tratamento das disfunções sexuais produzidas por inibidores seletivos da recaptação da serotonina em alguns pacientes na dose de 15 a 30 mg/dia. ¹

Em transtornos de conduta dos pacientes portadores de retardo mental, a buspirona pode ser útil em doses de 15 a 60 mg/dia mas o início da ação pode ser demorado. Alguns relatos sugerem uma menor eficácia em pacientes retardados mais violentos. ¹

Na fobia social usam-se doses de 30 mg/dia com resultados diversos. ¹

Avaliar a freqüência cardíaca periodicamente dos pacientes em uso com a droga. ²

 

 

3.3.9 DOSE E APRESENTAÇÃO

 

Apresentação comercial:

ANSITEC ® (Libbs) caixas com 20 comprimidos de 5 e 10 mg.

 

 

3.3.10 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

 

Álcool. Interação mínima. ^1,9

Antibióticos. A eritromicina e a claritromicina aumentam o nível plasmático da buspirona aumentando em 5 vezes a concentração plasmática máxima por inibição do metabolismo pela CYP3A4. ^5,9

Anticonvulsivantes. A carbamazepina e a fenitoína diminuem o nível plasmático da buspirona por indução da enzima CYP3A4. ⁶

Antidepressivos. Os antidepressivos tricíclicos como amitriptilina e clomipramina aumentam o risco de síndrome serotoninérgica quando usados concomitantemente. ⁵ Os inibidores da recaptação de serotonina e antagonistas α₂, como a trazodona, aumentam o risco de síndrome serotoninérgica quando usados concomitantemente. ⁵ A nefazodona aumenta o nível plasmático da buspirona por inibição da enzima CYP3A4, com sonolência, cefaléia e náuseas. ⁶ Os inibidores irreversíveis da MAO, como a fenelzina e a tranilcipromina, podem potencializar a atividade serotoninérgica da buspirona pela inibição do metabolismo da serotonina, levando a um risco aumentado de síndrome serotoninérgica, além de elevar a pressão arterial quando usada a associação das drogas. ^2,5,6 O uso concomitante com inibidores seletivos da recaptação da serotonina, como a fluoxetina e a fluvoxamina, aumenta o risco de síndrome serotoninérgica. ⁵ A fluvoxamina aumenta 3 vezes a concentração plasmática da buspirona. ⁵ Há relatos de casos de síndrome serotoninérgica, euforia, convulsões e distonia com a associação de buspirona e inibidores seletivos da recaptação da serotonina. ^2,5,9

Antifúngicos. O itraconazol e o cetoconazol aumentam o nível plasmático e/ou as ações da buspirona pela inibição da CYP3A4. ⁵

Antipsicóticos. O haloperidol tem seu nível plasmático aumentado em 26%, talvez decorrente da competição no metabolismo pela CYP3A4. ⁵ Caso relatado de sangramento gastrintestinal grave e hiperglicemia um mês depois que a buspirona foi associada a esquema estabilizado de tratamento com clozapina sem que fosse encontrada explicação para o fato. ⁹

Antituberculostáticos. A rifampicina reduz o pico plasmático e a meia-vida da buspirona por induzir o metabolismo via CYP3A4. ^5,9

Antivirais. Efeitos extrapiramidais severos à associação de ritonavir ao tratamento com buspirona. ⁹

Benzodiazepínicos. O diazepam tem seu nível plasmático aumentado. ⁵ O alprazolam parece não interagir com a buspirona. ⁹

Bloqueadores do canal de cálcio. O verapamil e o diltiazem aumentam o nível plasmático da buspirona em 3,4 e 4 vezes, respectivamente, pela inibição do metabolismo pela CYP3A4. ^5,9

Suco de grapefruit. Aumento do pico plasmático da buspirona em até 15 vezes e da meia-vida em 1,5 vez por inibição do metabolismo pela CYP3A4. ^5,7,9

Imunossupressores. A ciclosporina A tem seu nível sérico aumentado, com possíveis ações renais adversas. ⁵

Erva de São João (Hipericum perforatum). Aumento do risco de síndrome serotoninérgica e redução do nível plasmático da buspirona pela indução da enzima CYP3A4. ^5,6,9

 

 

3.3.11 INTOXICAÇÃO

 

Não foram observadas mortes em seres humanos por superdosagem acidental ou intencional. ²

Os sintomas são: náuseas e vômitos ^2,5, sonolência ², tonturas ^2,5, miose ², distúrbios gástricos ², parestesias ² e convulsões ².

Tratamento da intoxicação: medidas gerais de suporte, monitorar respiração, pressão arterial e freqüência cardíaca, seguidas de imediata lavagem gástrica e tratamento sintomático. ^2,5

 

 

3.3.12 BIBLIOGRAFIA CONSULTADA

 

1.     SCHATZBERG AF & DEBATTISTA C. Manual of clinical psychopharmacology, 8. ed. Washington, American Psychiatric Publishing, 2015. Pp. 448-451.

2.     CORDIOLI AV, GALLOIS CB e ISOLAN L (Org). Psicofármacos: consulta rápida, 5. ed. Porto Alegre, Artmed, 2015. Pp. 90-94.

3.     ANDREATINI R, BOERNGEN-LACERDA R e ZORZETTO FILHO D. Tratamento farmacológico do transtorno de ansiedade generalizada: perspectivas futuras. Rev Bras Psiquiatr, 23(4): 233-42, 2001.

4.     POLLAK MH & MARZOL PC. Opciones fármacoterapéuticas en el tratamiento de la depresión y ansiedad comórbidas. Psiquiatría y Salud Integral, 1(2): 35-41, 2001.

5.     PROCYSHYN RM, BEZCHLIBNYK-BUTLER KZ & JEFFRIES JJ (Ed.). Buspirone. In:     .     . Clinical handbook of psychotropic drugs, 21 ed. rev. Boston, Hogrefe Publishing Corporation, 2015. Pp. 212-215.

6.     CORDÁS TA, MORENO RA e COLS. Condutas em psiquiatria: consulta rápida. Porto Alegre, Artmed, 2008. Pp. 258-260.

7.     ROSENBAUM JF, ARANA GW, HYMAN SE, LABBATE e FAVA M. Handbook of psychiatric drug therrapy, 5. Ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 322 p.

8.     BRUNTON LL, CHABNER BA e KNOLLMANN B. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 12. ed. New York, Mc Graw Hill, 2011. 2084 p.

9.     BAZIRE S. Psychotropic drug directory 2010. Malta, Gutemberg Press, 2010. 539 p.

10.  BAZIRE S. Drugs used in treatment of mental health disorders: frequently asked questions, 4. ed. Salisbury, APS Publishing, 2004. Pp. 14-17.

11.  MILLET B, VENELLE J-M e BENYAYA J. Prescrire les psychotropes. Issy-les-Moulineaux, Elsevier Masson, 2010. 332 p.

 

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