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Volume 22 - Novembro de 2017
Editor: Giovanni Torello

 

Agosto de 2013 - Vol.18 - Nº 8

Artigo do mês

FARMACOGENÔNIMA: JANELA À MEDICINA PERSONALIZADA

Carlos Alberto Crespo de Souza **

 “A educação dos profissionais de saúde em farmacogenética como parte de seu currículo em farmacologia, e a exposição de seu potencial para a população em geral, serão indispensáveis para o sucesso da medicina personalizada”.  

                               Gurvitz e Rehavi, 2005. 1 

                                                                      

1.      Introdução.   

            Como visto em artigos anteriores, ainda existem dificuldades na prescrição de antidepressivos em razão de seus paraefeitos e resposta inadequada ao tratamento inicial, sendo que cerca de seis semanas podem ser necessárias para caracterizar que um determinado medicamento não é efetivo para um caso específico.

            De acordo com Meira Lima e cols., em razão desses fatos bem conhecidos pelos psiquiatras, pesquisadores têm buscado identificar preditores clínicos eficientes para uma boa resposta ao fármaco escolhido, o que poderia evitar a exposição do paciente a um longo período de terapia baseado na tentativa e erro, bem como reduziria a chance de reações adversas. 2 Cabe recordar que, nesse processo, muitos pacientes não toleram aguardar algum benefício depois de prescrições ineficazes, abandonando o tratamento.

            Segundo os mesmos autores, evidências oriundas de observações em famílias com múltiplos portadores de depressão apontam que fatores genéticos exercem relevante papel na resposta aos medicamentos antidepressivos ou na intensidade de seus efeitos adversos. Nesse caminho, a farmacogenética surgiu como uma nova ferramenta diagnóstica que se propõe a buscar informações genéticas para subsidiar e guiar decisões da farmacoterapia e, com isso, melhorar o desfecho clínico com decisões personalizadas. Ibid

            Os estudos que buscam determinantes genéticos para uma boa ou má resposta ao tratamento farmacológico incluem a verificação de diferenças interindividuais nos mecanismos farmacocinéticos – estudos focalizados em variantes gênicas das enzimas metabolizadoras das drogas – e farmacodinâmicos – estudos que focalizam variantes funcionais dos genes que codificam os sítios envolvidos no mecanismo de ação das drogas. Ibid

            De acordo com Gurwitz e Rehavi por cinquenta anos a farmacogenética vinha estudando as bases genéticas para a variabilidade na resposta a drogas entre pacientes individuais, tanto no que diz respeito à toxicidade como à sua eficácia. Entretanto, somente depois que o Projeto do Genoma Humano foi completado há sete anos e o desenvolvimento de tecnologias possibilitou uma identificação dos alelos polimórficos usando “chips” de DNA, a farmacogenética conseguiu rapidamente introduzir a medicina personalizada. 1  

            Para Ehret, com a conclusão do Projeto do Genoma Humano foram conduzidos estudos investigando a associação entre a correspondência dos antidepressivos e polimorfismos selecionados. Os estudos foram completados pela investigação dos polimorfismos no sistema monoaminérgico, incluindo os genes transportadores de serotonina, o 1A, 2A e seis genes receptores, os genes G-proteínas-ligantes (G-protein-coupled), o gene triptofano hidroxilase 1, o gene monoamino oxidase, os genes dos receptores de dopamina e os genes noradrenérgicos. 3       

            Segundo Lynch e Price, as enzimas do Citocromo P450 são essenciais para o metabolismo de muitos fármacos. Embora esta classe possua mais de cinquenta enzimas, sete delas metabolizam 90% das drogas, sendo duas as mais significantes: CYP3A4 e CYP2D6. A variabilidade genética (polimorfismo) nessas enzimas pode influenciar a resposta dos pacientes à prescrição comum de certas classes de fármacos, incluindo betabloqueadores e antidepressivos. 4   

            Esses autores mostram que as enzimas do Citocromo P450 podem ser inibidas ou induzidas por determinados fármacos, resultando numa significativa interação clínica droga-droga que pode causar reações adversas antecipadas ou falhas terapêuticas. Interações entre warfarina, antidepressivos, drogas antiepilépticas e estatinas muitas vezes envolvem as enzimas do Citocromo P450. O conhecimento das mais importantes drogas metabolizadas pelas enzimas do Citocromo P450, assim como as mais potentes inibidoras ou indutoras, pode ajudar para minimizar a possibilidade de reações adversas e interações. Ibid                     

Há visível otimismo, entre os autores, sobre o novo campo recém descoberto da medicina genética. Manolopoulos, da Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Grécia, afirma: “A farmacogenética e a farmacogenômica lidam com as variações genéticas determinadas nas quais os indivíduos respondem às drogas. Elas detêm o potencial para revolucionar a terapia com drogas”. 5 Brockmöller e Tzvetkov, do Departamento de Farmacologia Clínica da Universidade de Göttingen, Alemanha, enfatizam “A variação no genoma humano é a causa mais importante na resposta variável às drogas e outros xenobióticos. A susceptibilidade para a maioria das doenças é determinada, em alguma extensão, pela variação genética ”. 6

O presente artigo procura contemplar, de forma sumária, esses conhecimentos recentemente adquiridos sobre a farmacogenômica, uma nova luz a clarear nosso entendimento sobre a metabolização de diversos fármacos, entre os quais os antidepressivos.   

2.      Considerações iniciais. 

Farmacogenômica é o estudo da relação entre a variabilidade interindividual de um gene candidato e a influência dessa variação na distribuição das drogas e de seus efeitos.

O campo da farmacogenômica começou com um foco no metabolismo das drogas, porém tem se estendido atualmente para abarcar o amplo espectro da distribuição das drogas, incluindo receptores e uma crescente lista de transportadores que influenciam a absorção, distribuição e excreção das drogas, assim como de outros alvos celulares que podem modular a resposta das drogas.

As variações inerentes na resposta às drogas são comuns e alguns testes que incorporaram a farmacogenômica dentro da prática clínica estão agora disponíveis. Isto significa que os médicos poderão usar esses testes para promover uma terapia individualizada.

Entretanto, o fenótipo droga-resposta é uma complexa peculiaridade poligênica também influenciada por outros fatores. As combinações de fatores genéticos, ambientais, fisiológicos e estados doentios afetam a distribuição das drogas, com relativa contribuição de cada um desses fatores na dependência de uma determinada droga/paciente.   

Para as principais classes de drogas uma substancial proporção de pacientes não responde adequadamente ou podem experimentar reações adversas às drogas em resposta a doses recomendadas.

Algumas dessas classes principais de drogas incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE), betabloqueadores, inibidores seletivos de recaptura de serotonina, antidepressivos tricíclicos, inibidores da HMG-Coa redutase ou estatinas e agonistas do receptor beta.         

            À compreensão, um pequeno glossário cabe especificar conforme o Laboratório de Genética do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal da São Paulo (Ipq): 7  

Fármaco: deriva do termo grego phármakon, que tanto pode significar veneno como remédio. Na terminologia farmacêutica, fármaco designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedade farmacológica. De acordo com esta definição, fármaco designa qualquer droga que seja utilizada com fim medicinal.     

Metabolismo: (do grego metabolismos, que significa “mudança”, troca) é o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos.

Metabolismo das drogas: refere-se ao processo metabólico das drogas, sua modificação bioquímica ou degradação, geralmente através de sistemas enzimáticos especializados. O metabolismo das drogas geralmente converte compostos químicos lipofílicos em produtos mais prontamente excretados. Sua taxa é um determinante importante da duração e intensidade da ação farmacológica das drogas. 

Esclarecer o que seja toxicidade e xenobióticos parece-me ser importante para o entendimento dessa nova frente que nos cabe assimilar. Portanto, aí vai: todos os medicamentos, para poderem entrar no organismo, têm de sofrer uma bateria de testes, entre os quais a avaliação de toxicidade (“toxicity assessement”). Esta consiste na determinação do potencial de uma dada substância atuar como tóxico, as condições em que esse potencial se evidencia e a caracterização dessa ação. A avaliação de risco (“risk assessement”), por outro lado, é uma avaliação quantitativa da probabilidade de ocorrerem efeitos negativos no organismo vivo sob determinadas condições. 8

Todo o processo de avaliação da toxicidade é complexo e inicia-se em estudos “in vivo” que permitem identificar órgãos alvo e estabelecer os mecanismos de toxicidade. Há também testes “in vitro” de avaliação da toxicidade. Ibid 

Exemplos de sistemas usados como modelos “in vitro” para estudo da toxicidade:

·        Órgãos isolados

·        Tecidos isolados

·        Células isoladas

·        Constituintes ou frações subcelulares

Depois da absorção de um xenobiótico (substância estranha ao organismo), ele vai se distribuir pelo organismo e não só exerce a sua ação como também é alvo dos mecanismos de metabolização. Estes podem destoxificá-lo, mas, também, podem bioativá-lo, tornando-o mais tóxico. O objetivo desses mecanismos é tornar o composto mais polar e, portanto, mais fácil de eliminar.

É no fígado, rins, intestino, pulmões e outros órgãos onde ocorre esta biotransformação, que está dividida em três fases:

·        Fase I: alteração da forma original da molécula, como adição de um grupo funcional que possibilita a reação da fase II.

·        Fase II: conjugação com ácido glucônico, sulfatos, grupos acetil, metil, glutationa e aminoácidos. Acontece um aumento da hidrofilia.

·        Fase III: simplificação molecular que tem alguma toxicidade associada. Ibid

Um dos principais sistemas enzimáticos do organismo que atua sobre xenobióticos é o sistema citocromo P450, também chamado de sistema CYP450 ou sistema P450. Localiza-se no retículo endoplasmático liso, mitocôndrias e outras membranas. Está intimamente ligado a outro componente vital do sistema: NADPH citocromo P450 redutase.  Ibid  

O nome citocromo P450 é derivado do fato de que estas são proteínas celulares (‘cyto’) coloridas (‘cromo’), com um “pigmento de 450nm”, assim chamada pela característica “pico Soret” formada pela absorção da luz de comprimento de ondas próximo a 450 nm quando o ferro hemo é reduzido (frequentemente com ditionito de sódio) e complexado em monóxido de carbono. 9  

Segundo Nelson e cols., Apud Brosen e Rasmussen, é acreditado que há 3,5 bilhão de anos haveria apenas um gene P450. O gene ancestral teria sofrido multiplicações e subsequentes mutações no curso da evolução até alcançar, nos dias atuais, uma superfamília de genes. 10    

O citocromo P450 é constituído por 40 isoenzimas cuja expressão genética está em 27 famílias de genes. A nomenclatura destas isoenzimas inclui a família, subfamília e o gene. Por exemplo,

                                   CYP 3C3

    CYP=Família         3=Subfamília              C3=Gene

A indução ou inibição destas enzimas, também chamadas de microssomiais, podem originar fenômenos de toxicidade aumentada ou atividade diminuída. A alteração dos níveis de citocromo 450 é influenciada por:

·        Medicamentos

·        Alimentação

·        Hábitos sociais (ex: álcool, tabaco)

·        Estados de saúde (ex: diabetes, hipertiroidismo)

Os xenobióticos sofrem biotransformação por ação do citocromo P450 e são ativados em compostos altamente reativos que podem interagir com macromoléculas, como o DNA, causando mutações, as quais são capazes de evoluir ao surgimento de até células cancerígenas. 11   

A indução do citocromo P450 é menos importante que a inibição, pois esta origina um aumento rápido dos níveis sanguíneos da droga, exacerbando seus efeitos tóxicos, podendo chegar até a dose excessiva. Em contraste, a indução do citocromo P450 diminui os níveis sanguíneos, o que compromete a eficácia terapêutica. 8    

É estimada que a genética pudesse ser a razão de 20 a 95% da variabilidade na biodisponibilidade da droga e em seus efeitos. O fármaco, uma vez administrado, é absorvido e distribuído até o seu sítio de ação, onde interage com enzimas ou receptores sendo metabolizado e depois excretado. Cada um desses processos pode envolver variações genéticas clinicamente significativas, tendo a capacidade de influenciar uma resposta terapêutica. 7

            Nos últimos anos, a família das enzimas metabolizadoras do citocromo P450 (CYP450) tem sido o foco da maioria das pesquisas farmacogenéticas. As enzimas CYP450 são conhecidas por controlar o metabolismo e distribuição de muitos medicamentos, dentre eles diversos psicofármacos.

            Nos seres humanos as enzimas codificadas pelos genes da família CYP450 são encontradas principalmente no fígado, onde são responsáveis pelo metabolismo de drogas, toxinas e outras substâncias. Estas enzimas modificam esses compostos de forma a aumentar a sua solubilidade e facilitar a sua excreção. Alguns medicamentos precisam ser metabolizados pelas CYPs para, só então, tornarem-se efetivos. Estes processos afetam (facilitando ou dificultando) os níveis sanguíneos dos fármacos. Ibid

            As enzimas CYP2D6 e CYP2C19 têm um papel reconhecido no metabolismo das drogas antidepressivas. Todos os genes que codificam as enzimas da família P450 são polimórficos e podem apresentar modificações em um único nucleotídeo, pequenas deleções ou inserções, e ainda, no caso do CYP2D6, deleção, duplicação ou multiplicações de todo o gene. Ibid

            Para o gene CYP2D6 foram descritas mais de 90 variações alélicas até o momento e aproximadamente 20 desses alelos têm alguma influência no metabolismo de fármacos. Os alelos diferem na frequência da sua distribuição em diferentes grupos étnicos. Para o gene CYP2C19 foram identificadas cerca de 20 variações alélicas, porém apenas quatro possuem repercussão funcional identificada até o momento, sendo que o alelo CYP2C19*17 foi descrito recentemente e seus portadores apresentam um fenótipo rápido. 

            Resultados de pesquisas, segundo Rau e cols., sugerem fortemente que o genótipo CYP2D6 está associado com a ocorrência de efeitos adversos e ausência de resposta clínica em pacientes tratados com antidepressivos CYP2D6-dependentes. 12 De acordo com Laika e cols., a genotipagem prévia ao tratamento permitirá que os pacientes considerados como metabolizadores intermediários, pobres e ultrarrápidos sejam beneficiados por esse peneiramento, reduzindo ou impedindo os paraefeitos e/ou promovendo respostas clínicas positivas. 13  Ingelman-Sundberg, a sua vez, afirma que a genotipagem preditiva da CYP2D6 beneficiará em torno de 30 a 40 % das drogas substrato dependentes desse genótipo, as quais representam, aproximadamente, 7 a 10% de todas as drogas clinicamente usadas. 14 Mulder e cols. confirmam, em seu estudo, que o genótipo CYP2D6 contribui de forma relevante para a variabilidade na concentração plasmática de antidepressivos. 15  

            Os testes farmacogenéticos vêm sendo realizados em estudos com determinados antidepressivos, mostrando ou não sua interação com substratos da CYPD26. Eles permitem identificar pacientes com baixo risco de para-efeitos e possibilitar o uso de prescrições individualizadas, reduzindo o custo do tratamento. 16,17 Alguns estudos também já utilizam avaliações farmacogenéticas em necropsias médico-legais, demonstrando o papel dominante dos genes no metabolismo das drogas. 18    

3.      Os fenótipos da CYP2D6.

Segundo dados do Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, dependendo dos alelos herdados para a enzima CYP2D6, em geral, podem ser identificados quatro fenótipos. O tipo mais frequente (63% da população) é o METABOLIZADOR NORMAL, ou “metabolizador extensivo”, os quais possuem dois alelos normais. Para estas pessoas é que são determinadas e recomendadas as doses médias a serem usadas de cada medicamento. Assim prescritas, essas doses farão o efeito esperado em seu organismo.

            O segundo tipo (12% da população) é o METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO, que apresenta variações das CYPs que metabolizam os medicamentos mais lentamente que os normais; eles são heterozigotos para um alelo deficiente ou carregam dois alelos que causam redução da atividade da enzima. Nestes casos, doses médias dos medicamentos poderão fazer seu efeito terapêutico. Todavia com o tempo, por ser eliminado mais lentamente, o medicamento se acumula no corpo e poderá causar efeitos colaterais. Nesses casos, pode-se fazer o controle das concentrações dos medicamentos no sangue (monitorização) para evitarmos os efeitos indesejáveis.

            O terceiro tipo (17% da população) é o METABOLIZADOR LENTO, ou metabolizador pobre, nos quais há deficiência funcional da enzima. Nestas pessoas, a inativação e eliminação do medicamento são tão lentas que ele se acumula em seu organismo em concentrações muito acima das desejáveis. Estas pessoas são extremamente sensíveis e apresentam sérios efeitos colaterais e principalmente efeitos tóxicos, mesmo com o uso de doses baixas ou médias dos medicamentos. Nestes casos, a monitorização do medicamento permite um ajuste para doses mais baixas, aproveitando ao máximo os efeitos terapêuticos, mas evitando-se os efeitos tóxicos e colaterais. 7

            Além dos fatores genéticos, a atividade da CYP2D6 também pode ser influenciada pelo uso de drogas inibidoras. Então, um indivíduo com 1 alelo nulo (CYP2D6 *3,*4, *5, *6 ou *11) e fazendo uso de um inibidor potente (como por exemplo, paroxetina, fluoxetina, bupropiona, quinidina, etc.), pode se comportar como um metabolizador pobre.

            O quarto tipo (8% da população) é o METABOLIZADOR ULTRARRÁPIDO, que possui múltiplas cópias do gene. Nestas pessoas, o medicamento é inativado e eliminado tão rapidamente que, em doses normais, praticamente não tem tempo de exercer o seu efeito terapêutico completo. São aquelas pessoas que contam ao médico que “o remédio é como água, não tem nem efeito terapêutico e nem efeitos colaterais”. Nesta categoria incluem-se muitos pacientes que não melhoram com nenhum medicamento em doses convencionais. Eles eram chamados de resistentes à terapia. “Hoje sabemos que muitos desses resistentes são, na verdade, metabolizadores ultrarrápidos. Nestes casos, orientados pela monitorização do medicamento no sangue, podemos aumentar gradativamente a dose, atingindo ou mesmo ultrapassando a dose máxima recomendada para metabolizadores normais. O ajuste da dose tem transformado muitos desses pacientes resistentes em bons respondedores ao tratamento personalizado”. 7  

            Virtualmente todos os medicamentos usados para tratar a depressão são metabolizados por duas enzimas no fígado: CYP2D6 e CYP2C19. Em acréscimo, a resposta para um grupo de fármacos antidepressivos comumente prescritos - os inibidores seletivos de recaptura de serotonina (ISRS) - é afetada pelo transportador de serotonina 5HTT, ou nos caminhos da CYP1A2 ou NAT2. 19      

            Population Frequency of Cytochrome P450 (CYP) Metabolizer Types

 

Poor
(no or low enzyme levels)

Intermediate (reduced enzyme levels)

Extensive (normal enzyme levels)

Ultra-Extensive (high enzyme levels)

CYP2D6

10%

35%

48%

7%

CYP2C19

2-6% Caucasian
10-20% African
13-23% Asian
38-79% Polynesian, Micornesian

4-36%

7-93%

N/A

5HTT

About 40% of the North American population carries a variation that may make them less likely to respond to SSRIs.

 

4.      Os fenótipos da CYP2C19.

Para a enzima CYP2C19 são conhecidos três fenótipos principais: METABOLIZADOR NORMAL, os quais possuem dois alelos normais e correspondem a aproximadamente 60% da população. O segundo tipo é o METABOLIZADOR LENTO, nos quais há deficiência funcional da enzima e corresponde a aproximadamente 16% da população. O último tipo, o METABOLIZADOR RÁPIDO, apresenta atividade aumentada da enzima e corresponde a cerca de 20% da população estudada em São Paulo. 7    

 5.  Medicamentos metabolizados pelas CYP2D6 e CYP2C19.

            A enzima codificada pelo gene CYP2D6 desempenha papel fundamental no metabolismo de muitos medicamentos usados na Depressão maior, Esquizofrenia, Transtorno bipolar, doenças cardiovasculares, controle da dor, controle hormonal de reincidência de câncer de mama, entre outros. Os antidepressivos metabolizados por essa enzima são os seguintes:

Imipramina                  Amitriptilina              Clomipramina             Desipramina   

Nortriptilina                Trimipramina             Maprotilina                 Fluoxetina                  

Paroxetina                  Fluvoxamina               Trazodona                  Venlafaxina

            A enzima codificada pelo gene CYP2C19 metaboliza muitos fármacos benzodiazepínicos, antiepilépticos, inibidores de bomba de prótons (usados no tratamento de úlceras e esofagites), antidepressivos tricíclicos, quimioterápicos, entre outros. Os antidepressivos metabolizados por essa enzima são os seguintes:

Imipramina                 Amitriptilina               Clomipramina                         Desipramina

Trimipramina             Doxepina                    Moclobemida                         Fluoxetina

Sertralina                    Citalopram                  Escitalopram              

            Além desses fatores, a atividade da CYP2D6 e da CYP2C19 também pode ser influenciada pelo uso de drogas inibidoras ou indutoras como visto anteriormente.  

6.      Os exames de genotipagem.

De acordo com de Leon e cols., a farmacogenética chegou à clínica psiquiátrica com a aprovação pelo FDA do Teste AmpliChip CYP450 para os genótipos de dois genes do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e 2C19 (CYP2C19). 20 O interesse nas reações adversas, a revolução na genética e a farmacogenética convergiram para a introdução dessa ferramenta, a qual é antecipadamente a primeira de uma nova onda de tais procedimentos para os próximos 5-10 anos. 21

Segundo Ojopi, Coordenadora de Genética do Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, os exames de genotipagem já estão sendo realizados nessa instituição. 7

            De acordo com descrição feita, são investigados aqueles alelos com repercussão funcional mais importante e aqueles mais prevalentes na população, segundo estudo prévio realizado nesse laboratório.

            Abaixo, o método e os exemplos de resultados:

6.1– Método: O DNA extraído de uma mostra de sangue periférico é submetido à amplificação por PCR com iniciadores dirigidos às sequências- alvo dos genes CYP2D6 e CYP2C19. As variantes alélicas são investigadas por discriminação alélica usando ensaios TaqMan (Applied Biosystems). O número de cópias do gene CYP2D6 é determinado por PCR em tempo real e comparado a um gene referência. A sensibilidade da determinação do número de cópias é 99%.

6.2 – Exemplos:

A – Gene: CYP2D6 (cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6)

Alelos investigados: *1,*2,*3,*4, *5, *6, *9, *10, *15, *17, *34, *35, *39, *40 e *41

            Genótipo:                                           CYP2D6*1/CYP2D6*2

            Fenótipo predito:                               Metabolizador ultrarrápido

            Deleção do gene (CYP2D6*5):         Negativo

            Duplicação do gene:                          Positivo          

B- Gene: CYP2C19 (cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19)

Alelos investigados: *1, *2, *3 e *17

            Genótipo:                                           CYP2C19*1/CYP2C19*1

            Fenótipo predito:                               Metabolizador normal

7.      Comentários.

Depois que o Projeto do Genoma Humano foi completado há sete anos e o desenvolvimento de tecnologias possibilitou uma identificação dos alelos polimórficos usando “chips” de DNA, a farmacogenética granjeou expectativas e esperanças no mundo científico, especialmente entre os médicos preocupados com determinados medicamentos capazes de produzir efeitos positivos em algumas pessoas, nulos em algumas e em outras paraefeitos desagradáveis.

De igual maneira, sempre houve uma preocupação com a interação entre as drogas por parte da indústria farmacêutica e agências reguladoras. Uma melhor compreensão sobre esse tema ocorreu em 1997 e aperfeiçoada em 1999 pela US Food and Drug Administration´s ( Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos) quando publicou guias de interações entre as drogas. Estas guias, referenciadas no Capítulo 1, pela primeira vez mostraram as interações in vitro e in vivo que possibilitaram que pesquisadores e clínicos tivessem um maior esclarecimento sobre suas ações conjugadas.

Segundo Shiew-Mei e cols., a predição de interações significativas entre as drogas na clínica sempre se constituíram num desafio e que esse desafio foi enfrentado por primeiro nessas guias, possibilitando que um maior conhecimento e progresso fossem adquiridos em seu manejo. 22    

Entretanto, de acordo com esses autores, muito faltava conhecer e a FDA seguiu realizando esforços no sentido de avaliar metodologias para o estudo das interações entre as drogas e produzir recomendações sobre seu emprego, particularmente em relação àquelas baseadas na CYP e no transporte de proteínas. Como resultado, essa instituição publicou na Web, em 2004, um estudo orientativo aos especialistas e à indústria farmacêutica.  

Este estudo proporciona uma visão ampla da evolução das guias das interações, incluindo uma sinopse dos passos tomados pela FDA para revisar os documentos de interações originais, sumarizar e clarificar as seções atualizadas, tais como Estudos das interações entre as drogas, Estudos dos desenhos, Análises dos dados e Implicações sobre doses e indicações. Ibid

Em virtude da extensão desse estudo referenciamos aqui tão somente o site na Web onde poderá ser acessado em sua íntegra: http://www.fda.gov/cder/drug/drugInteractions/default.htm

Além dessa publicação, igualmente recente foi a validação concedida pela FDA para o primeiro teste farmacogenético, o AmpliChip CYP450, fato ocorrido em janeiro de 2005. 23 O teste, um importante avanço na testagem genética, que utiliza tecnologia chamada de DNA microarray, ou chamado também como DNA chip ou GeneChip, permitiu o acesso a dois genes polimórficos (CYP2D6 e CYP2C19), responsáveis, segundo pesquisas já realizadas, pela metabolização de um amplo número de fármacos, incluindo  a maior parte dos antidepressivos utilizados na atualidade.  23,24

Mais recente é a informação de que a FDA, em fevereiro de 2009, anunciou que está criando uma nova posição para coordenar as atividades genômicas no que diz respeito às tecnologias que analisam a expressão de milhares de genes. 25 Essa informação está a demonstrar a fragilidade ainda reinante neste terreno, exigindo regulamentações e ajustes no emprego de testes relativos à farmacogenética de inúmeros medicamentos de aplicação clínica.     

Por isso, o emprego desses testes em uso generalizado e sua devida assimilação por parte dos clínicos em suas prescrições estão estimados para os anos entre 2015 e 2020. 20   

Portanto, fácil é depreender que ainda existam muitas dúvidas e necessários esclarecimentos sobre avanços tão recentes. Ainda há limitado conhecimento sobre a farmacogenética e os custos operacionais para que os laboratórios realizem os testes são elevados. A medicina incorpora conhecimentos de forma lenta, as pesquisas necessitam ser como que digeridas durante alguns anos para que se consagrem como úteis em benefício da totalidade dos pacientes. A maior parte dos clínicos no mundo ocidental desconhece ou pouco conhecimento tem a respeito dessas descobertas, fazendo com que um número expressivo de autores aponte esses fatores como determinantes na demora em sua implantação. 4,14,15.

De acordo com Swen e cols., a despeito do entusiasmo inicial, o uso da farmacogenética tem se limitado a investigação em somente poucos campos clínicos, tais como oncologia e psiquiatria. A principal razão, no entendimento desses autores, reside no fato de que para a maior parte dos testes (como os testes para as variantes genéticas das enzimas do citocromo P450) um detalhado conhecimento de farmacologia é um pré-requisito para aplicação na prática clínica, e tanto médicos como farmacêuticos encontram dificuldades para interpretar o valor clínico de seus resultados farmacogenéticos. 26        

Kirchheiner e cols., ao afirmar que até o presente momento a aplicação dos testes farmacogenéticos na Alemanha é pouco expressiva no sentido de promover e individualizar a terapia com fármacos, mencionam que a principal razão disso decorra, provavelmente, da impossibilidade de que as pesquisas farmacogenéticas traduzam seus resultados em conclusões e recomendações terapêuticas úteis .27  

Tentativas nesse sentido já aparecem na literatura técnica, reconhecendo que a incorporação de testes farmacogenômicos rotineiros na prática clínica tem sido modesta. Por isso, Court, do Departamento de Farmacologia e Terapêuticas Experimentais da Universidade de Tufts, Boston, num artigo, se propôs a revisar e prover os farmacologistas clínicos com os elementos essenciais dos princípios e dos mecanismos moleculares subjacentes à farmacogenômica, incluindo os métodos usados para descobrir novos biomarcadores e sua aplicação na prática clínica. 28       

Embora as ressalvas, perfeitamente compreensivas considerando até a pressa em sua utilização, expressivo número de autores demonstra entusiasmo em relação às descobertas da farmacogenética, notadamente depois de sua aprovação por parte da FDA. Dizem Shin e cols., “As descobertas poderão promover segurança e uso efetivo das medicações através de uma predição mais acurada na resposta individual às drogas”. 29 Seeringer e Kirchheiner ampliam essas palavras ao dizer: “Especialmente para as drogas com estreito índice terapêutico e alto risco para o desenvolvimento de efeitos adversos, a genotipagem poderá ser muito útil quando da escolha de uma dose adequada e ótima da droga para pacientes individuais”. 30 Por sua vez, os suecos Sjöqvist e Eliasson, do Instituto Karolinska, se manifestam a respeito: “Esta combinação de métodos é particularmente útil na verificação das reações adversas das drogas concentração-dependentes devidas ao metabolismo pobre e para diagnosticar as razões farmacocinéticas na falha das drogas (metabolizadores ultrarrápidos)”. 31  

Zhou e cols. ressaltam que a farmacogenética possui potencial para obter uma melhor qualidade no uso de medicamentos e melhorar a eficácia e a segurança tanto na prospecção como no licenciamento de fármacos. 32 Kirchheiner e Seeringer acreditam que o ajustamento das doses baseado na farmacogenética constitui-se numa ferramenta para individualizar o tratamento de fármacos de acordo com fatores genéticos, e que isso poderá ser derivado de dados farmacocinéticos com o objetivo de obter igual concentração de drogas para cada indivíduo. 33 

Quanto ao futuro da farmacogenética do citocromo P450, Ingelman-Sundberg pensa que a genotipagem poderá ser utilizada para personalizar o tratamento de fármacos num vasto número, diminuindo seu custo e aumentar a eficácia das drogas e a saúde em geral. Estima esse autor que o tratamento personalizado baseado na genotipagem poderá ser relevante para 10 a 20% de todos os fármacos empregados na clínica médica. 34 Para Ising e cols., as futuras pesquisas poderão definir melhor como as variações genéticas e fatores ambientais contribuem às decisões a serem tomadas no tratamento das depressões. 35

Segundo o pensamento de de Leon, um estudioso da farmacogenômica, o futuro da ‘prescrição personalizada’ requer consideração aos testes farmacogenéticos e às variáveis ambientais e pessoais que influenciam as respostas farmacocinéticas e farmacodinâmicas das drogas para cada pessoa em seu uso individualizado. 36 Este mesmo autor, utilizando a tecnologia do teste AmpliChip CYP450 para os genótipos CYP2D6 e CYP2C19 em recente publicação, propõe um sistema numérico para a expressão das atividades das enzimas dessas CYPs para auxiliar os clínicos na determinação das estratégias para seus pacientes recebendo produtos terapêuticos que são metabolizados por esses genótipos. Ibid

Nos Estados Unidos, de acordo com publicações recentes, testes genéticos já se encontram disponíveis aos médicos que os solicitarem a seus pacientes ou aos interessados em pesquisas. Como exemplo, os seguintes testes farmacogenéticos podem ser realizados (quanto aos genótipos do Citocromo P450): 2D6, 2C19, 2C9, 1A2, N-Acetiltransferase 2 (NAT2) e 2C9 e VKORC1 Warfarin. 37,38    

Os testes oferecidos são capazes de ajudar os clínicos a predizer respostas aos fármacos a serem empregados em muitas situações, tais como em tratamentos para depressão, ansiedade, epilepsia, psicoses, pressão arterial, anticoagulantes e outras medicações na área cardiológica, agentes antidiabéticos e inúmeros antálgicos.

De acordo com Gelernter, desde 2004 foi formada na Escola de Medicina de Yale a Divisão de Genética Humana tendo em vista os progressos nesse campo que abre novas possibilidades no entendimento dos mecanismos da saúde humana e das doenças.  Os pesquisadores nesta divisão estudam o campo da genética num amplo espectro de aspectos psiquiátricos, com maior concentração na pesquisa de dependência de substâncias – genética da dependência de álcool, opioide, cocaína, tabaco e traços relacionados. Outros projetos envolvem a genética da ansiedade, transtornos afetivos e esquizofrenia. 39    

Manolopoulos, refletindo igualmente quanto ao futuro, acredita que os principais passos para a implantação clínica da farmacogenômica incluem:

a)      educação de clínicos e de todas as partes envolvidas no uso e no benefício da farmacogenômica;

b)      execução de uma ampla prospectiva clínica e estudos farmacogenômicos mostrando os benefícios da genotipagem;

c)      provisão de incentivos para o desenvolvimentos de testes;

d)     desenvolvimento de guias clínicas específicas; e

e)      criação de uma estrutura regulatória sólida e ética.

Além disso, o autor preconiza que o potencial existente poderá ser explorado através da instalação de laboratórios de monitorização de drogas introduzindo os testes em hospitais. Aponta, também, que em sua visão a farmacogenômica já é uma realidade na prática clínica e é seguro que seguirá ganhando aceitação pelos clínicos nos próximos anos. 5

8.      Conclusão.    

No Congresso Brasileiro de Psiquiatria, realizado em Brasília, em 2008,  professores de duas universidades brasileiras em atividade científica discutiram o tema da farmacogenômica. Em termos históricos é importante este registro, pois ali eles falaram que a eficácia de determinados fármacos depende, em boa parte, da variação dos genes que codificam as proteínas-alvo ou as enzimas metabolizadoras. 

Afirmaram que muitas doenças podem resultar da alteração de uma rede de genes em diferentes vias e que a farmacogenômica poderia identificar quais genes estariam envolvidos na determinação da resposta a determinada droga, facilitando a escolha da medicação adequada e sua melhor dose individualizada para cada pessoa. Enfatizaram, também, que, provavelmente, a seleção de drogas terapêuticas, realizada apenas pelos critérios de experiência do profissional e seu conhecimento da substância ativa, deverá ser adicionada de uma série de exames de seleção dos pacientes, para os quais uma determinada droga seria sabidamente eficaz. 

Falaram, também, que “em breve (...) o serviço já está disponível em alguns laboratórios americanos (...) haverá a possibilidade de se mandarem amostras genéticas de pacientes e se receber um estudo de vias de metabolização (principalmente as da via do citocromo P450), para que se escolha qual a substância mais indicada para cada um deles”. 40

O que foi dito por esses palestrantes em 2008, como algo talvez ainda distante de nossos horizontes técnicos e científicos para usar e exercitar tais avanços em benefícios de nossos pacientes, um ano depois, em 2009, o laboratório do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal de São Paulo (Ipq) já mostrou e divulgou que possui a capacidade de realizar alguns desses exames.  

Embora capacitado à realização dos testes de genotipagem em escala ainda reduzida e somente para quem possui recursos financeiros, pois seu custo é elevado, o IPQ descortina um avanço extraordinário em nosso país, igualando-se a outros centros científicos de ponta que há poucos anos iniciaram as pesquisas nesse campo.

Resta-nos aguardar mais um tempo para que esses testes genéticos se ampliem de uma maneira geral, de maneira que a maior parte de nossos pacientes seja beneficiada por eles. Naturalmente, também nós médicos haveremos de ter maior segurança por ocasião da prescrição de fármacos, favorecendo a relação médico-paciente e promovendo uma melhor adesão aos tratamentos instituídos.   

Outro fato a merecer distinção é que a psiquiatria – muitas vezes relegada a um segundo plano entre as especialidades médicas – está ombreando, juntamente com a oncologia, nas pesquisas e na implantação de testagens farmacogenéticas como foi descrito no presente texto.  Porém, embora se possa mostrar contentamento com o fato, não podemos esquecer que os antidepressivos são usados juntamente com inúmeros outros fármacos prescritos por colegas de outras especialidades, o que torna muitas vezes complexa a interação farmacológica entre eles.

Para Allevato, “A aplicação do conhecimento genético à medicina em geral traz diversas perspectivas auspiciosas: a possibilidade de identificação de fatores de risco genéticos e de intervenções preventivas, com a possibilidade há poucos anos inimaginável de reabilitação e cura das doenças mentais (...). A essas possibilidades, somam-se outras como a escolha de drogas mais seguras e toleráveis para cada paciente, e também a identificação das drogas mais eficazes em cada situação específica”. 41   

Antes dos estudos sobre a farmacogenômica pensávamos que sabíamos alguma coisa sobre a interação das drogas. Agora, sabemos mais e, no entanto, mesmo com esses novos conhecimentos, ainda nos falta muito a conhecer. Assim é a ciência médica sobre o ser humano, seus limites inesgotáveis e perene fonte de novos horizontes e desafios.         

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* Extrato de estudo sobre antidepressivos. O texto, em sua íntegra, poderá ser encontrado no livro “O Uso de Antidepressivos na Clínica Médica” em seu capítulo 3. Porto Alegre: Sulina, 2011,404 p. Coordenado por Crespo de Souza CA.

** Doutor em Psiquiatria pela UFRJ.

Endereço p/correspondência: [email protected]


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