1.    Introdução.

            Dando sequência ao tema dos antidepressivos na gastroenterologia, cuja Parte 2 foi publicada na POLB de janeiro/2013 reportando-se a síndromes funcionais mais prevalentes, o presente artigo considerará outros tópicos de importância clínica quanto ao emprego desses fármacos.

            Neste artigo, sempre sob a ótica dos antidepressivos, serão estudadas as doenças inflamatórias do intestino, hepatite C e depressão, correlações dessas drogas com medicamentos utilizados usualmente na clínica gastroenterológica, seu uso na patologia hepática e paraefeitos sobre o aparelho gastrointestinal e, finalmente, um tópico a respeito de sua descontinuação prematura nos transtornos funcionais. 

2. Doenças inflamatórias do intestino (DII).

Duas são as principais doenças inflamatórias do intestino: a colite ulcerativa (CU) e a doença de Crohn (DC). A colite ulcerativa é uma doença que causa inflamação e feridas, chamadas úlceras, tanto no reto quanto colo (entre o íleo e reto). A formação de úlceras inflamadas matam as células que usualmente estão alinhadas no colo e, então, sangram e produzem pus. Além disso, a inflamação no colo causa frequente esvaziamento, com diarreia. Quando a inflamação ocorre no reto e na parte baixa do colo é chamada de proctite ulcerativa; se o colo por inteiro é afetado a denominação é pancolite. Se apenas o lado esquerdo do colo é comprometido denominar-se-á colite limitada ou distal. ¹    

Segundo o National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), órgão do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos, a CU pode ser difícil de diagnosticar porque seus sintomas são similares a outro transtorno intestinal chamado de doença de Crohn. Esta doença difere da CU porque ela causa inflamação mais profunda dentro da parede intestinal e pode ocorrer em outras partes do sistema digestivo, incluindo o intestino delgado, boca, esôfago e estômago. ^Ibid 

A CU trata-se de uma doença que pode ocorrer em pessoas de qualquer idade, porém inicia usualmente entre as idades de 15 a 30 anos e menos frequentemente entre os 50 e 70 anos. Afeta homens e mulheres igualmente e parece surgir em descendentes de familiares que sofreram tanto a CU quanto a DC. A maior incidência da CU é encontrada em pessoas brancas e descendentes de judeus. ^Ibid 

Os sintomas da CU mais proeminentes são a dor abdominal e a diarreia sanguinolenta. Os pacientes podem ainda experienciar anemia, fadiga, perda de peso e do apetite, sangramento retal, perda de fluidos corporais e nutritivos, lesões de pele, dores articulares e falhas no crescimento (especialmente em crianças). ^Ibid          

Sintomas de transtornos gastroenterológicos funcionais associados com transtornos do humor, tais como depressão e ansiedade, ocorrem em alguns pacientes com doença inflamatória do intestino inativas e podem causar mudanças na motilidade intestinal, hipersensibilidade visceral ou disfunção psicológica.

Goodhand e cols., embora reconhecendo o aumento de evidências de que fatores estressantes e transtornos do humor estejam associados com manifestações da doença inflamatória do intestino, e possam afetar negativamente seu curso, registraram que estratégias de manejo dessa associação não foram ainda estabelecidas pelas pesquisas e que não existem dados comprobatórios de como o tratamento psicológico beneficiará seus padecentes. ²                         

De acordo com Graff e cols., houve grande especulação durante anos sobre a importância dos fatores emocionais na doença inflamatória do  intestino, porém apenas na última década os estudos, com desenhos qualificados, foram capazes de clarificar a natureza dessa relação.

Segundo esses autores, evidências recentes demonstram a prevalência da ansiedade e depressão nessa síndrome, o papel desses transtornos como um fator de risco para seu desenvolvimento, grau com o qual afetam seu curso e a contribuição do tratamento com corticosteroide para o início dos sintomas psiquiátricos, porém sem que se constituam em sua gênese. ³

Farrokhyar e cols., da Divisão de Gastroenterologia da Universidade de Toronto, Canadá, acessaram a prevalência de sintomas funcionais gastrointestinais e transtornos do humor em 361 pacientes ambulatoriais com doença inflamatória inativa e examinaram seu impacto na qualidade de vida saúde-relatada (Health-related quality of life – HRQOL) e uso de recursos de saúde.

Dos 361pacientes da pesquisa 149 possuíam colite ulcerativa e 105 com doença de Crohn, todos com manifestações inativas por mais de doze meses. Em seus resultados os autores apontaram que muitos desses pacientes apresentavam sintomas compatíveis com transtornos gastroenterológicos funcionais. Concluíram, também, que tanto os sintomas funcionais como os depressivos estiveram associados com impacto na qualidade de vida saúde-relatada como no aumento por recursos de saúde. ⁴

Enfatizaram os autores, ainda, que o reconhecimento e o tratamento dos sintomas gastroenterológicos funcionais e os depressivos são capazes de melhorar o funcionamento diário dos pacientes com doenças inflamatórias do intestino. ^Ibid         

  Pesquisa semelhante foi realizada por Vidal e cols., reunindo profissionais dos Departamentos de Psicologia, Gastroenterologia e Psiquiatria do Hospital Clínico de Barcelona, Espanha. Sua amostra constou de 147 pacientes ambulatoriais com doença intestinal inflamatória. Eles visaram com esse estudo estabelecer se fatores psicológicos, especificamente psicopatológicos e personalidade, ambos com fatores sociodemográficos, poderiam ser preditores independentes de qualidade de vida (QoL) em pacientes com essa doença intestinal.

Em seus resultados, os autores identificaram, igualmente como os autores do estudo anterior, que a presença de aflições psicológicas em pacientes com doença intestinal inflamatória contribui à piora da qualidade de vida e prolonga sua atividade clínica. A personalidade da pessoa envolvida não desempenha papel significativo nesse processo.

Os autores dessa pesquisa também reforçaram a necessidade de que o controle e a minimização dos sintomas da doença passam pela identificação e tratamento das psicopatologias existentes, as quais podem se tornar aspectos integrais para melhorar a qualidade de vida desses pacientes. ⁵

Fuller-Thomson e Sulman, por seu turno, relataram os resultados de estudos representativos realizados em duas pesquisas nacionais canadenses. Um deles, entre os anos de 1996-1997, e outro entre 2.000 - 2.001, ambos efetuados entre a população do Canadá. O primeiro foi composto por 1438 pessoas que responderam a um questionário visando determinar a prevalência e a correlação da depressão em pessoas com doença intestinal inflamatória ou transtorno intestinal similar. O segundo estudo teve 3.076 respondentes.

De acordo com esses autores, os resultados evidenciaram que os níveis de depressão foram elevados entre respondentes femininas, entre aqueles sem companheiros, jovens e aqueles que relataram dor significativa. Chama a atenção nesse estudo que 17% daqueles com depressão responderam que consideraram cometer o suicídio nos últimos doze meses; em acréscimo, 30% pensaram em se suicidar nos primeiros tempos da doença. Chamativo, também, foi outro dado encontrado: apenas 40% das pessoas envolvidas estavam usando antidepressivos. ⁶

Os autores desses estudos relevantes chamam a atenção dos clínicos que indivíduos com doença inflamatória intestinal ou transtornos similares experimentam níveis de depressão que são três vezes mais frequentes do que na população em geral. Reforçam, também, sobre a importância que os clínicos investiguem a depressão e as ideações suicidas entre seus pacientes com sintomas da doença inflamatória intestinal, particularmente entre os que registram dores moderadas ou intensas. ^Ibid

Karwowski e cols., da Divisão de Gastroenterologia do Children`s Hospital de Pittsburgh, USA, enfatizam que a DII, constituída pela doença de Crohn e colite ulcerativa, é uma condição crônica e debilitante, com curso imprevisível e tratamento complicado. Eles mostram que quando essa patologia é diagnosticada durante a adolescência, um período crítico no desenvolvimento, a transição para a vida adulta pode ser bem mais turbulenta.  ⁷

Como qualquer doença crônica na infância, os pacientes com DII estão em risco de sofrer depressão, ansiedade, isolamento social e alteração na autoimagem, as quais podem afetar negativamente a qualidade de vida. ^Ibid Szigethy e cols., do Departamento de Psiquiatria da Universidade de Pittsburgh e do mesmo hospital acima referido, afirmam que a DII está associada a sequelas psicossociais em crianças e adolescentes, que possui significativa morbidade médica e em muitas pessoas jovens estão associadas a desafios psicológicos e psicossociais. Referem ainda que a depressão e a ansiedade são particularmente prevalentes e possuem etiologia multifacetada, incluindo fatores DII relacionados, tais como citocinas e esteroides usados em seu tratamento. ⁸

Tratamento

Os fármacos usualmente empregados para o tratamento da colite ulcerativa incluem:

·        Aminosalicilatos: drogas que contêm ácido 5-aminosaliciclic (5-ASA). Incluem a sulfasalazina, sulfapiridina, olsalazina, mesalamina e balsalazida.

·        Corticosteroides: prednisona, metilprednisona e hidrocortisona.

·        Imunomoduladores: azathioprina e 6-mercapto-purina (6-MP).

Reações adversas: a sulfapiridina pode provocar paraefeitos tais como: náuseas, vômitos, azia, diarreia e cefaleia. Os corticosteroides podem causar ganho de peso, acne, cabelo facial, hipertensão, diabetes, mudança no humor, perda de massa óssea e aumento do risco para infecções. Por isto não são recomendados em uso prolongado. Os imunomoduladores são capazes de provocar pancreatite, hepatite, redução na contagem de glóbulos brancos e risco aumentado para infecções. Por isto devem ser monitorados frequentemente. ¹  

Kozuch e Hanauer, da Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia do Departamento de Medicina do Hospital Universitário Thomas Jefferson de Filadélfia, USA, realizaram uma revisão sobre tratamentos empregados nas DIIs.  Observaram que enquanto sua cura permaneça indefinível ou difícil de compreender, ambas as doenças podem ser tratadas com medicações que introduzem e mantêm a remissão. Além dos fármacos acima assinalados, mencionam que o metotrexate também pode ser usado tanto na introdução como na manutenção da DC. ⁹

Os autores descrevem que com o recente advento de terapias que inibem o fator alfa da necrose tumoral (Anti-TNF), a justaposição nas terapias médicas para a colite ulcerativa (CU) e doença de Crohn (DC) tornaram-se mais eficazes. ^Ibid

As novas drogas tais como a infliximab, adalimumab, certolizumab e natalizumab, de acordo com vários autores, podem ser efetivas quando as doenças inflamatórias do intestino sejam refratárias às medicações convencionais (corticosteroides, imunosupressivas e aminosalicilatos). Inúmeros estudos têm comprovado a utilidade desses compostos, sendo que a infliximab e a adalimumab já foram aprovadas nos Estados Unidos e Europa para a DC, enquanto que a infliximab foi também aprovada para a CU.    ^{9,10,11,12,13,14}

Para Peyrin-Biroulet, do Departamento de Hepato-Gastroenterologia da Universidade de Nancy, França, muitas perguntas ainda necessitam ser respondidas sobre o emprego desses agentes: ¹⁴

·        Pode o uso indiscriminado modificar o curso natural da doença?

·        Pode o restabelecimento de a mucosa ser utilizado na prática clínica?

·        A terapia com os Anti-TNF é capaz de ser usada sozinha ou em combinação com imunomoduladores em longo prazo?

Quanto ao emprego de antidepressivos nas doenças inflamatórias do intestino, Mikocka-Walus e cols., da Universidade de Adelaide, Austrália, mencionam que um número sugestivo de estudos tem sugerido uma ligação entre o estado psicológico dos pacientes e o curso dessa doença. Embora a farmacoterapia com antidepressivos não tenha sido amplamente explorada, alguns investigadores propuseram que tratar as comorbidades psíquicas com esses fármacos podem ajudar a controlar a atividade da doença. ¹⁵  

Esses autores, num estudo, pesquisaram as bases de dados eletrônicas a partir de 1990, sem qualquer restrição de língua, com o objetivo de avaliar a eficácia de antidepressivos para controlar os sintomas somáticos em pacientes com DII. Como resultado, encontraram doze publicações relevantes, em estudos não randomizados. Os antidepressivos mencionados nessas publicações incluíram a paroxetina, bupropiona, amitriptilina, fenelzina e mirtazapina. Em dez artigos, a paroxetina, bupropiona e fenelzina foram sugestivas de serem efetivas para tratar tanto os sintomas psíquicos como somáticos dos pacientes com DII. A amitriptilina foi observada como ineficaz no tratamento dos sintomas somáticos, e a mirtazapina não foi recomendada para esse tipo de paciente. ^Ibid    

Em outro estudo, os mesmos autores conduziram uma entrevista semiestruturada com 18 gastroenterologistas associados a hospitais de ensino metropolitanos (Adelaide, Austrália). Uma análise qualitativa foi usada para examinar suas respostas. Em seus resultados encontraram que 78% desses especialistas trataram pacientes com DII com antidepressivos para dor, depressão e/ou ansiedade, e insônia. Todos concordaram que os antidepressivos foram úteis para a depressão, DII e várias síndromes dolorosas. Eles empregaram, com frequência, antidepressivos em pessoas cronicamente doentes em razão da alta prevalência de depressão nesse grupo. Também registraram que esses fármacos não devem ser usados na terapia primária dos com DII, porém são muito úteis em terapias conjugadas. ¹⁶

Arroll e cols. realizaram uma pesquisa em bases de dados eletrônicos com o objetivo de determinar a eficácia e a tolerabilidade de antidepressivos em pacientes com depressão, idade abaixo de 65 anos, em atendimento primário. Os estudos foram selecionados de acordo com ensaios clínicos controlados, randomizados, com a utilização de antidepressivos tricíclicos (AT) ou com inibidores de recaptura da serotonina (ISRS) versus placebo. Os resultados mostraram que tanto os AT como os ISRS foram efetivos no tratamento para a depressão nos cuidados primários de saúde e superiores ao placebo. Entre os AT e os ISRS, os últimos se mostraram mais toleráveis. ¹⁷ Estudos semelhantes foram feitos por Gill e Hatcher, Rayner e cols., evidenciando a superioridade dos antidepressivos em relação ao placebo no tratamento da depressão em doenças físicas, que os AT são mais efetivos que os ISRS, porém mais capazes de promover sua retirada em razão de seus paraefeitos desagradáveis. ^18,19

Mesmo com essas evidências clinicas, enquanto a maioria dos especialistas venha tratando pacientes com DII com antidepressivos, segundo Mikocka-Walus e cols., há um considerável ceticismo em relação à eficácia da terapia antidepressiva na recuperação desses pacientes. ¹⁶ Rayner e cols. admitem que seja provável que as publicações e registros possuam tendências a exagerar o tamanho dos efeitos obtidos. Por isto, afirmam que pesquisas posteriores necessitam ser realizadas para determinar a eficácia e a aceitabilidade comparativas de antidepressivos específicos nessa população. ¹⁹ Gill e Hatcher, por sua vez, supõem que há a possibilidade de ensaios negativos indetectáveis. Apesar de tudo, mencionam que a revisão abrangente realizada por eles provê evidências de que o uso de antidepressivos deva ser ao menos considerado naqueles tanto com depressão e com doença física. ¹⁸         

3. Hepatite C e depressão.

Segundo a Secretaria de Vigilância em Saúde, do Departamento de Vigilância Epidemiológica do Ministério da Saúde, o vírus da hepatite C (HCV) foi identificado por Choo e cols. em 1989 nos Estados Unidos. O HCV é o principal agente etiológico da hepatite crônica anteriormente denominada hepatite Não-A-Não-B. Sua transmissão ocorre principalmente por via parenteral, e num percentual significativo de casos não é possível identificar a via de infecção. ²⁰

São consideradas populações de risco as pessoas que receberam transfusões de sangue e/ou hemoderivados antes de 1993, usuários de drogas injetáveis (cocaína, anabolizantes e complexos vitamínicos), inaláveis (cocaína) ou pipadas (crack) que compartilham os equipamentos de uso, pessoas com tatuagens, piercings ou que apresentam outras formas de exposição percutânea (p.exs., consultórios odontológicos, podólogos, manicures, etc., que não obedecem às normas de biossegurança). ^Ibid

A prevalência do vírus da hepatite C no Canadá é estimada em torno de 1% e a expectativa é de que aumente durante a próxima década. Transtorno mental, particularmente depressão, é comum entre os pacientes infectados e permanece como um obstáculo ao tratamento com interferon-alpha (IFN-alpha). ²¹ De acordo com Hauser e cols., as evidências sugerem que a maior parte dos pacientes com o vírus do HCV e que possuem transtornos psiquiátricos e de uso de substâncias psicoativas historicamente tem sido excluída do tratamento com terapia antiviral, ²² mormente pelo entendimento de que não tolerariam sua combinação, ²³ aderência pobre e descontinuação no tratamento. ²⁴ Nos Estados Unidos, muitos veteranos de guerra portadores do vírus HCV não puderam ser candidatos ao tratamento em razão dessas contraindicações.  ²⁵

Como a hepatite C representa um grande desafio à saúde pública decorrente de sua evolução crônica e graves complicações (tumores de fígado e cirrose hepática), ²⁴ em 2002 o Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos, em conferência de consenso, recomendou que tanto clínicos como pesquisadores não medissem esforços no sentido de aumentar a possibilidade de que pacientes previamente inelegíveis por causa de seus transtornos comórbidos de depressão e de uso de substâncias psicoativas fossem tratados. ²⁶

As respostas à recomendação, segundo Nelligan e cols., demoraram a chegar, pois poucas pesquisas entre pacientes com HCV e depressão comórbida foram concluídas ou que servissem de informação e de guia ao tratamento conjunto. ^Ibid

Os mesmos autores, entretanto, contribuíram através de pesquisa junto a uma amostra de 881 veteranos de guerra portadores do vírus da hepatite C. Eles responderam a um questionário que buscava informações sobre seus registros médicos, diagnósticos e medicamentos prescritos, além de responder ao Inventário de Depressão de Beck. Os resultados mostraram que 34% dos pacientes relataram sofrer de depressão com sintomas moderados ou graves e, destes, 37% utilizaram medicamentos antidepressivos, porém 48% dos que receberam esse tipo de medicação continuaram a se sentir deprimidos com os mesmos sintomas iniciais. Outra constatação importante foi a de que um número expressivo apresentou sintomas depressivos, porém somente 56% foram tratados com antidepressivos. ^Ibid            

No ano de 2003, Lang, Meuer e Doffoel, ao avaliarem 39 pacientes com o vírus da hepatite C, já propunham que o acompanhamento psiquiátrico especializado, numa rede de trabalho multidisciplinar coerente, seria capaz de prover benefícios a pacientes em termos de aderência e autocuidados (mesmo numa população considerada como tendo alto risco), embora não fosse possível definir, de maneira correta, a influência da prescrição preventiva de antidepressivos (os quais não seriam prejudiciais de forma alguma). ²⁴

Estudos mais recentes já estão a demonstrar que o tratamento conjunto de pessoas infectadas com o vírus HCV e com estados depressivos ou com transtornos de uso de substâncias psicoativas pode ser realizado. Dizem Sockalingam e Abbey: “ tanto o pré-tratamento quanto o tratamento sintomático com antidepressivos são estratégias  viáveis para tratar os comprometidos. É necessário promover os efeitos e identificar precocemente sinais de depressão em pacientes com o vírus HCV durante seu tratamento, o qual pode ser alcançado buscando integrar serviços médicos e de saúde mental”. ²¹

As mesmas colocações fazem Hauser e cols, Dollarhide e cols., mostrando em seus estudos que “pacientes com depressão maior podem ser tratados com terapia antiviral de forma efetiva e segura”, ²² e que “pacientes com diagnósticos de depressão e uso de drogas em seu histórico não são preditores de má conclusão ou aderência ao tratamento com compostos de terapia antiviral, desde que sejam providos de suportes multidisciplinares”. ²³  Mesmo com essas conclusões, o tema é controvertido, pois as barreiras ao tratamento conjugado de portadores do vírus HCV e padecentes de depressão ou de uso de substâncias psicoativas ainda permanece. Possivelmente, o principal fator dessa controvérsia é o fato de que a terapia com o interferon-alpha é capaz de potencializar ou exacerbar sintomas neuropsiquiátricos, particularmente os depressivos. Em acréscimo, as síndromes psicopatológicas que ocorrem durante o tratamento com o interferon-alpha frequentemente possuem aspectos atípicos que podem complicar seu reconhecimento utilizando os critérios diagnósticos comuns.

Os paraefeitos neuropsiquiátricos descritos com o emprego de determinadas citocinas, tais como o interferon-alfa e a interleucina-2, são: depressão, ansiedade, psicose, ideação suicida, hipomania, mania e prejuízos cognitivos. ²⁷ A depressão é o paraefeito mais comum e antidepressivos podem precipitar, quando utilizados nessas circunstâncias clínicas, episódios maníacos, ²⁸ e quadro psicótico sem melhora com uso de neurolépticos e resolução somente depois da retirada dos antivirais foi descrito por Silverman e cols.²⁹  

Tomando por base esse conhecimento, Quelhas e Lopes, Crone e cols. recomendam que a psiquiatria de interconsulta e ligação tornem-se familiarizadas com o espectro clínico das apresentações associadas à infecção pelo HCV, e que mais estudos são necessários para definir as síndromes que podem ser induzidas pelo interferon-alpha e clarificar as melhores opções de investigação e de procedimentos terapêuticos para essa condição. ^30,31

Bourgeois e cols., numa avaliação de dez pacientes com transplante de fígado em decorrência de hepatite C crônica, mostraram que sintomas depressivos estavam presentes tanto durante o tratamento como em seu seguimento pós-cirúrgico. Seus resultados foram sugestivos de que, com doses cuidadosas, tratamento conjunto, monitoração médica e psiquiátrica, pacientes nessa condição, que sofrem prejuízos mentais e físicos são capazes de tolerar e preencher os rigorosos protocolos de tratamento com o interferon/ribaverin, mesmo que alguns deles tivessem significativos sintomas depressivos a despeito do uso de antidepressivos de primeira linha. ³²       

A gênese da indução de sintomas e manifestações neuropsiquiátricas consequente do uso de antivirais na hepatite C ainda permanece obscura, embora já existam hipóteses sobre essa ocorrência. Segundo Vignau e cols., um melhor entendimento sobre os mecanismos patofisiológicos subjacentes aos paraefeitos psiquiátricos desses compostos é essencial para ampliar o acesso ao tratamento de algumas categorias de pacientes que ainda permanecem excluídos dos protocolos de tratamento. De acordo com eles, um melhor manejo desses efeitos psiquiátricos adversos poderá ajudar os clínicos a não rejeitar pacientes de risco, isto é, aqueles com depressão, adição de drogas ou de álcool. Concluem os autores: “Tratá-los de uma forma pragmática e cuidadosa é um grande objetivo, desde que essa população representa uma alta percentagem de candidatos potenciais à interferon-terapia”. ³³

Em outro artigo, o mesmo Vignau e alguns colaboradores diferentes, indicaram que o metabolismo do triptofano pode ser um caminho a ser explorado pelas pesquisas no sentido de esclarecer o entendimento da vulnerabilidade de algumas pessoas ao tratamento com o interferon-alfa na indução de efeitos psiquiátricos adversos. ³⁴

Tratamento

·        Há a recomendação de que tanto o pré-tratamento como o tratamento sintomático são estratégias viáveis em pacientes com interferon-alfa indutores de depressão. Refinar o resultado dos tratamentos e identificar precocemente a depressão durante o tratamento do vírus da hepatite C podem ser medidas concluídas com êxito mediante uma abordagem médica e de saúde mental integradas. ²¹

·        Um acompanhamento psiquiátrico especializado dentro de um contexto muldisciplinar é capaz de prover um maior benefício aos pacientes em termos de aderência e segurança (mesmo à população considerada como de alto risco), embora não seja possível definir precisamente a influência da prescrição de um antidepressivo preventivo (o qual não é prejudicial de forma alguma). ²⁴      

·        Uma história prévia de transtorno depressivo não deve ser considerada como uma contraindicação, mas deverá implicar num acompanhamento psiquiátrico específico especialmente quando alcoolismo, histórico de tentativas de suicídio prévio e quebra ou interrupções de tratamento tenham sido registradas. ^Ibid

·        É necessário ter bem presente que embora os antidepressivos sejam os medicamentos psicotrópicos mais comumente prescritos, muitos pacientes que os utilizam seguem a experimentar elevado nível de sintomas depressivos. ²⁶         

·        Há a recomendação de que sejam criados programas de avaliação psicoeducacionais para todos os pacientes com HCV crônicos, mesmo àqueles com baixo de risco de complicações, de maneira a promover aderência à terapia e aperfeiçoar sua qualidade de vida. ³⁰

^·         Na vigência de um quadro psicótico interferon-induzido é necessário lembrar que, a despeito de tratamento com vários neurolépticos, esse quadro somente será resolvido quando o interferon/ribaverin for descontinuado. ²⁹

·        Importante lembrar, também, que os fármacos antidepressivos ISRS (como o citalopram) podem precipitar quadros maníacos em pacientes com interferon-indutores de depressão. ²⁸      

4. Antidepressivos e sangramento intestinal alto na combinação com anti-inflamatórios não esteroides.

Alguns estudos recentes têm mostrado que a prescrição simultânea de antidepressivos inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) aumenta o risco de sangramento intestinal alto. Outros estudos, no entanto, refutam esses achados.

Por exemplo, Loke e cols., na tentativa de avaliar essa possibilidade, realizaram uma meta-análise consultando várias fontes de dados na WEB. Em seus resultados chegaram à conclusão de que os ISRS usados unicamente ou em combinação com os AINEs aumentam substancialmente o risco de hemorragia gastrointestinal alta. ³⁵ Em outra pesquisa semelhante, igualmente em fontes de dados na WEB, Mort e cols. chegaram às mesmas conclusões e sugeriram que os clínicos necessitam estar atentos para evitar essas situações negativas mediante alteração de uso concomitante ou pela introdução de drogas protetoras de úlceras (inibidores da bomba de prótons). ³⁶ De Abajo e García-Rodrigues concluíram pelo aumento do risco de sangramento alto por essa associação e, igualmente como os autores citados anteriormente, que o uso de agentes supressores de ácido limita esse surgimento. ³⁷ Lewis e cols, ao examinarem 359 casos de pessoas hospitalizadas por sangramento gastrointestinal alto, recrutados entre 28 hospitais americanos, concluíram, também, que a associação entre os ISRS e os AINEs aumenta o risco de hospitalização por toxicidade gastrointestinal. ³⁸  

Outros autores, como Targownik e cols., Barbui e cols., com base em seus estudos, sugerem que os ISRS, quando utilizados conjuntamente com os AINEs, estão apenas modestamente implicados com o risco de sangramento alto (úlceras). Por precaução, indicam que esse risco pode ser reduzido substancialmente através do emprego concomitante com os inibidores da bomba de prótons. ^39,40

Por outro lado, em relação às essas evidências, Tata e cols., Vidal e cols. demonstram, em suas pesquisas, que o risco de sangramento gastrointestinal não está substancialmente aumentado quando anti-inflamatórios não-esteróides e inibidores seletivos de recaptação de serotonina sejam prescritos conjuntamente e comparados com emprego único. ^41,42

Vidal e cols., considerando as disparidades entre os achados das pesquisas nessa área, entendem que estudos ou pesquisas adicionais devam ser realizados de maneira a unificar o entendimento sobre essa associação, sobremaneira entre subgrupos etários mais vulneráveis, como os idosos. ⁴²        

5. O uso de antidepressivos e patologia hepática.

Na existência de patologia hepática (hepatites, cirrose, etc.), a escolha do antidepressivo a ser usado deve recair preferencialmente sobre aqueles com menor inibição sobre as enzimas do Citocromo P450. Cautela em relação às doses também necessita ser considerada, sendo recomendado o emprego de doses menores que as habituais. ⁴³

Cabe registrar que a paroxetina já foi mencionada na literatura como capaz de determinar grave lesão colestática e hepatocelular, provavelmente devido a uma reação de hipersensibilidade imunológica. Os casos relatados mencionam grave disfunção hepática, com elevação acentuada dos níveis de transaminases. ⁴⁴   

6. Paraefeitos dos antidepressivos sobre o aparelho gastroenterológico.

Os paraefeitos dos antidepressivos sobre o aparelho digestivo são extremamente comuns e relacionados ao receptor de serotonina 5HT3. Os mais frequentes são: náuseas, diarreia, anorexia, vômitos, flatulência e dispepsia.  ⁴⁵

Portanto, são capazes de promover situações clínicas muito semelhantes àquelas que se pretende tratar, confundindo os resultados de seu emprego.

A experiência de uso tem mostrado que a sertralina e a fluvoxamina produzem os efeitos mais intensos sobre o trato gastrointestinal. A paroxetina, por seu efeito anticolinérgico, costuma causar constipação de modo bastante comum. Algumas vezes, flatulência e diarreia persistem, especialmente com a sertralina. Anorexia inicial pode também ocorrer e é mais comum com a fluoxetina, tendendo a melhorar com o tempo de uso. ^46,47

Os ISRS costumam reduzir o apetite durante as primeiras semanas, com até perda de peso por essa redução. Entretanto, depois dessas semanas iniciais podem determinar aumento do apetite e consequente aumento de peso, especialmente com a fluoxetina e a paroxetina. As mulheres jovens estão mais propensas a esse fenômeno, o qual muitas vezes é resistente a dietas e atividades físicas.  

Por outro lado, segundo Thiwan e cols., pacientes com transtornos funcionais gastrointestinais tratados com antidepressivos tricíclicos algumas vezes registram sintomas não gastrointestinais, tais como tonturas, boca seca/sede, ideias delirantes, sentimentos de inquietude, tremores e vermelhidão (fogachos). Para os autores, de acordo com estudo realizado por eles, nem sempre esses sintomas são decorrentes da medicação utilizada e estão associados a situações psicológicas prévias. ⁴⁸   

7. Interações medicamentosas de agentes utilizados com frequência na gastroenterologia.

7.1. – Metoclopramida.

Este fármaco é metabolizado por 2D6 e é inibidor potente de 2D6. A 2D6, localizada no retículo endoplasmático, está envolvida no metabolismo da Fase I dos compostos exógenos e endógenos. Através do metabolismo oxidativo, ela hidroxila, desmetila ou dealquila estes compostos e a real reação oxidativa depende do composto. Exemplos das diversas reações oxidativas catalisadas pela 2D6 incluem hidroxilação dos antidepressivos tricíclicos, desmetilação de fluoxetina para norfluoxetina e N-dealquilação de metoclopramida.

A 2D6 desempenha seu papel primariamente no fígado, embora constitua apenas 1,5 % do total do conteúdo de P450 nesse órgão, a menor percentagem com relação às principais enzimas P450 metabolizadoras de droga no homem. Porém, a 2D6 é um participante ativo primário ou secundário no metabolismo de muitas drogas.

       Como a 2D6 é polimórfica, com mais de 30 alelos humanos, há variações genotípicas, sendo identificados metabolizadores extensivos ou normais, fracos e ultrarrápidos, resultando em diferentes comportamentos metabólicos (risco de aumento dos efeitos colaterais, ineficácia da medicação, internações hospitalares mais longas e caras).

7.2. – Bloqueadores do receptor da histamina subtipo 2 (H₂).

A cimetidina está envolvida em numerosas interações medicamentosas em múltiplos sítios enzimáticos. Foi documentado que a cimetidina causa diminuição da depuração, efeitos colaterais indesejáveis e níveis tóxicos com drogas anti-inflamatórias não-esteróides, varfarina, teofilina, olanzapina, propranolol, outros betabloqueadores e antidepressivos tricíclicos.

Segundo Cozza e cols., vários relatos de casos indicaram que a cimetidina aumenta os níveis dos tricíclicos (meia-vida da imipramina de 10,8 para 22,7 horas) e os níveis séricos de paroxetina em 50%. Como este medicamento pode ser adquirido livremente, sem prescrição médica, os clínicos devem perguntar aos pacientes sobre o uso de cimetidina antes de prescrever qualquer droga com janela terapêutica estreita ou quando possam avaliar um potencial evento adverso. ⁴³   

A ranitidina não está associada com quase nenhuma destas interações, embora haja relatos de interações com a fenitoína.   

7.3. – Inibidores da bomba de prótons.

Os inibidores da bomba de prótons inibem enzimas na superfície apical das células parietais no estômago, evitando a secreção do ácido clorídrico. Todos os inibidores desta classe são extensivamente metabolizados via 2C19 e 3A4 e a variação no potencial para interações medicamentosas baseia-se nas diferenças na inibição e indução da enzima.

        Autores, num estudo de fluvoxamina em baixas doses administradas com omeprazol, encontraram inibição acentuada do metabolismo do omeprazol em 2C19 pela fluvoxamina. ⁴³ 

Outros estudos já realizados, como exemplo, demonstraram que pacientes com gastrite por Helicobacter pylori que eram Metabolizadores Fracos (MF) em 2C19 responderam melhor ao tratamento com inibidor da bomba de prótons (omeprazol) em relação à melhora dos sintomas e erradicação da bactéria. Os Metabolizadores Extensivos ou Normais apresentaram resultados piores em todas as faixas de doses. Tal resultado é creditado ao fato de que haja maior exposição ao omeprazol sérico nos MF. ^Ibid 

A análise desses resultados aponta que esse teste genético pode ajudar na determinação da duração ótima do tratamento com os inibidores da bomba de prótons assim como das doses a serem empregadas.

Com o objetivo de reduzir o número de terapias ineficientes e resultados perigosos devido às interações 2D6, a detecção dos metabolizadores fracos em 2D6 pode, segundo Cozza e cols., em breve, tornar-se parte rotineira da prática médica. ⁴³     

       No quadro abaixo um pequeno demonstrativo dos agentes gastrointestinais, locais de metabolismo, enzimas inibidas e induzidas.

Droga                Local (is) de metabolismo Enzima(s) inibidas(s) Enzima (s) induzida(s)

________________________________________________________________________

Bloqueadores do

receptor H₂

Cimetidina             Nenhum conhecido        3A4, 2D6, 1A2, 2C9        Nenhuma conhecida

Famotidina                        “                       Nenhuma conhecida                   “

Metoclopramida     2D6                              2D6^a                                        “

Nizatidina              Nenhum conhecido        Nenhuma conhecida                  “

Ranitidina                          “                       1A2, 2C9, 2C19^b                        “

Inibidores da bomba

de prótons

Esomeprazol         3A4, 2C19                    Nenhuma conhecida         Nenhuma conhecida

Lanzoprazol           3A4, 2C19                                “                          1A2^c

Omeprazol             3A4, 2C19                   2C19                               1A2  

Pantoprazol           3A4, 2C19                    Nenhuma conhecida         Nenhuma conhecida

^aPotente (negrito).

^bModerado.

^cLeve.

8. Preditores de descontinuação prematura de antidepressivos nos transtornos funcionais gastrointestinais.

A descontinuação prematura do uso de antidepressivos nos transtornos funcionais gastrointestinais, segundo Sayuk e cols., ocorre em aproximadamente um quarto dos padecentes.  As causas, de acordo com esses autores, estão relacionadas com histórias de depressão e ansiedade que interferem, significativamente, no tratamento pela predição de efeitos adversos, pobre reposta e consequente descontinuação prematura. Preconizam que estratégias terapêuticas devam ser implantadas, de maneira que os riscos de pobre aderência sejam minimizados.⁴⁹

Para Hansen e cols., da University of Southern Denmark, a descontinuação pode ser causada por uma complexidade de fatores, porém as pesquisas têm mantido o foco nos efeitos das drogas, em seus paraefeitos e modos ou regimes de administração. Com o objetivo de verificar as causas de interrupção depois do primeiro tratamento com antidepressivos, realizaram uma pesquisa com pressupostos preditivos numa população de clínica geral: posição social, história psiquiátrica do paciente, demografia, consultas em locais de atendimento médico e prescrições recebidas. ⁵⁰

Os resultados apontaram que a descontinuação precoce é frequente na clínica geral e que pacientes de status social baixo são mais propensos ao risco. Ao mesmo tempo, verificaram, também, que o abandono ocorreu entre aqueles pacientes que receberam maior número de prescrições. ^Ibid

Hansen e outros colaboradores, em pesquisa posterior, objetivaram verificar a associação entre a prevalência de prescrições na prática médica e o nível de descontinuação precoce de diferentes drogas (antilipídicas, anti-hipertensivas, antidepressivos, antidiabéticos e contra a osteoporose). O estudo, de acordo com os autores, confirmou sua hipótese de que os clínicos gerais com elevado nível de prescrições alcançam altos níveis de descontinuação comparados com colegas com baixos níveis de prescrição, não apenas em relação aos antidepressivos, porém também para vários grupos de fármacos. ⁵¹

Considerando que idosos recebem um número significativo de prescrições médicas, o resultado dessa pesquisa é, no mínimo, preocupante. Pesquisas semelhantes, especialmente junto à população de idosos, necessitam ser realizadas de maneira a verificar quais os níveis de abandono e quais os medicamentos, entre tantos usados, são preferencialmente descontinuados. De igual maneira, que tipo de prejuízo à saúde estará implicado nesse contexto, considerando ainda o custo desse somatório de drogas.

Sobre os fatores que influenciam a escolha de tratamento antidepressivo em pacientes polimedicados em razão de múltiplas doenças comórbidas, Dago registra a importância de que a seleção esteja baseada no menor risco de paraefeitos e/ou das interações farmacocinéticas para um determinado paciente, visando aderência/recuperação positiva de longo prazo. ⁵²     

9. Conclusão.

Este artigo finaliza o estudo do uso de antidepressivos na gastroenterologia que foram divididos em três partes de maneira a serem divulgados na POLB. As duas primeiras partes já foram publicadas em dezembro/2012 e em janeiro/2013 nessa pioneira e aberta revista eletrônica brasileira, totalmente livre ao conhecimento como se espera de uma publicação científica.   

Ao término desse estudo compreensivo, o autor registra que valeu a pena investir seus esforços nessa área, plena de sintomas prevalentes e instigantes na clínica médica. Ao divulgar sua experiência nesse conhecimento, através das pesquisas realizadas, possui a expectativa de que também sejam proveitosas aos colegas médicos brasileiros.      

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* Parte 3 (Final) – extrato de estudo sobre “Antidepressivos na gastroenterologia”. O texto, em sua íntegra, poderá ser encontrado no livro “O uso de antidepressivos na clínica médica”. Porto Alegre: Sulina, 406p., Coordenado por Crespo de Souza.  

Endereço para correspondência: [email protected]