Volume 22 - Novembro de 2017
Editor: Giovanni Torello

mARÇO de 2010 - Vol.15 - Nº 3

Farmacoterapia

CRÔNICA DE UMA FALÊNCIA ANUNCIADA

J. Romildo Bueno

Conforme já assinalado por diversos pesquisadores da área, a situação de pesquisa clínica difere radicalmente da de prática clínica.

         Para a pesquisa exigem-se rígidos critérios diagnósticos de inclusão que diminuem o tamanho da população estudada – a amostra – e os critérios de exclusão são bem definidos, as chamadas co-morbidades  psiquiátricas e as intercorrências  clínicas são evitadas visando a homogeneidade do universo pesquisado que destoa da prática clínica comum.

         Dessa forma, questiona-se desde a década de oitenta do defunto século se os resultados obtidos na chamada  Fase III  da pesquisa com psicotrópicos  seriam ou não relevantes para a prática clínica diária.

         A fase III consiste de estudos controlados em que a substância investigada – um futuro medicamento – tem sua eficácia comparada contra placebo  e/ou  com os efeitos terapêuticos de substâncias de reconhecida eficácia e segurança. Para que os resultados sejam válidos, os pacientes são selecionados na população geral e, muita vez, recorre-se a convocações na imprensa leiga ou em hospitais gerais, isso é, o número de pacientes que  espontaneamente procuram tratamento é mínimo... O reduzido número desses pacientes - os que buscam tratamento - deve-se à sua exclusão do projeto de pesquisa e que é devido à presença de co-morbidades ou de doença clínica subjacente ou concomitante.

         Sumariando: a amostra selecionada para pesquisa não representa o universo dos pacientes que padecem da doença-alvo, é uma população enviesada, viciada e de duvidosa credibilidade: quem garante não haver  co-morbidades?  ou ainda: como excluir pacientes “profissionais de ensaios clínicos” que pulam de um projeto para outro?  Há relatos de  “pacientes” com retardo mental leve que foram incluídos entre  aqueles  pesquisados e  diagnosticados como “portadores”  de  Transtorno de depressão maior (MDD). “Portador” é quem carrega consigo algo e que o entrega a outrem: o portador do hemophylus influenzae pode ‘passá-lo’, ‘transmití-lo’ a outro vivente, já com a doença depressiva  me é desconhecida tal possibilidade.

         A justificativa apresentada se pauta na uniformidade diagnóstica, relativa higidez dos selecionados e possibilidade de tolerar as doses pré-determinadas  para a duração do estudo, fixada em oito semanas, em média.

         É correto ressaltar que esses estudos de fase III são exigidos pelas agências de registro e licenciamento de medicamentos como a FDA e a EMEA e com isso fica claro que a ausência de obrigatoriedade deixa à discrição dos fabricantes a realização ou não de estudos prolongados – seis meses e um ano – desejáveis para verificar manutenção do efeito terapêutico, toxicidade a médio e longo prazo, incidência real de efeitos colaterais,  síndroma de abstinência (eufemisticamente denominado de “descontinuação”...) e  sustentada superioridade sobre o placebo.

              No que diz respeito ao tratamento de fase ou crise maníaca ou de surto psicótico existe certa relação entre a pesquisa e a práxis: trata-se  de intervenção crítica, aguda, pontual e os resultados obtidos na fase III são coincidentes com da prática clínica diária, o que torna factível a elaboração de condutas, normas, algoritmos ou “guide-lines”.

         Já quanto aos outros síndromas psiquiátricos a história é diferente: o tratamento prolongado, não pontual,  a necessidade imperativa de os efeitos terapêuticos superarem àqueles ditos colaterais introduz novas variáveis de difícil avaliação.

         Essa exigência remete-nos aos instrumentos de categorização e de  avaliação ora em uso.

         As classificações de doenças psiquiátricas em voga são o Manual de Estatística e de Diagnóstico da APA – DSM-IV-R e o capítulo de doenças mentais da Classificação Internacional de Doenças – CID -10 – que são já antigas e não mais se prestam para os fins propostos.

         Esses instrumentos taxonômicos foram planejados como ateóricos, neologismo cunhado para significar que não se prendem à nem uma das teorias explicativas ( e descritivas..) das doenças mentais. O nobre  propósito não foi atingido e o resultado final é um monstro janusiano com uma face voltada para a influência psicanalítica  e outra mirando o espelho comportamental. Os títulos trazem definições com tintas misturando a velha psicopatologia fenomenológica,  jaspersiana  com vagos conceitos psicanalíticos enquanto os critérios de inclusão diagnóstica têm nítida vocação comportamental.

         Monstros com duas cabeças carecem de significado uma vez que uma cabeça pode pensar diversamente da outra, o que causa mais confusão que classificação...

         Mas, e em comparação com o passado, as classificações atuais representam um progresso e, talvez tenha sido o melhor que se pudesse fazer à época e isso se torna evidente nos impasses repetidos que adiam o lançamento da nova versão do DSM que será a quinta ( é bom lembrar que DSM é marca registrada pela American Psychiatric Association – APA).

         Quais os motivos que retardam a conclusão de um instrumento diagnóstico que seja prático?

         A proposta ateórica almeja uma neutralidade universal que satisfaça todas e quaisquer correntes, tendências, escolas de pensamento psiquiátrico, tarefa ainda não completada dadas suas hercúleas proporções e essa é a maior dificuldade aparente, a ponta do iceberg ...

         As demandas mais simples: obtenção de dados estatísticos similares em culturas diversas, planejamento de ações públicas e comunicação entre especialistas, pesquisadores e clínicos são mais facilmente atendidas e para isso basta padronizar o emprego das classificações e criar pontes entre as categorias diagnósticas.

          A parte submersa do iceberg oculta interesses mais diversos como satisfazer o conglomerado de seguros de saúde que necessita saber quais os limites de sua cobertura ou a política oficial da área de doenças mentais dentro do ‘setor saúde’ ou ainda os desejos da indústria farmacêutica  que demanda  classificações precisas para indicar seus produtos para tratamento. Como se percebe, construir uma classificação não se resume a apenas classificar...

         E o processo de construção é longo e cheio de surpresas: nem sempre o consenso de especialistas satisfaz exigências desse ou daquele grupo interessado na utilização da classificação.

         Suponhamos  apenas como exercício, uma dada situação: as  primeiras consultas em ambulatório de clínica geral revelam que cerca de sessenta por cento das queixas poderiam ser classificadas como depressivo-ansiosas. Afastadas as intercorrências clinicamente definidas, os outros pacientes com queixas depressivo-ansiosas são encaminhados à consulta psiquiátrica. Cerca de um terço desse universo escapa,  fica fora das categorizações diagnósticas do DSM-IV-R e, por essa razão não poderiam ser tratados por NÃO existir a classificação diagnóstica de transtorno misto de ansiedade e depressão no mencionado manual de estatística e de diagnóstico!

         Deparamo-nos com inusitada situação: as pesquisas clínicas do tipo FASE III não podem “incluir” aqueles pacientes que espontaneamente procuram tratamento e que respondem por mais de 60%  dos que necessitam ajuda especializada uma vez que seu diagnóstico é já uma co-morbidade ... divórcio maior entre pesquisa e prática clínicas é difícil de ser concebido.

         Em vista do exposto, fica explicita ab ovo a cisão estabelecida entre as duas situações: a de pesquisa  clínica voltada para as necessidades específicas de licenciamento de dada substância e a clínica. Os pacientes incluídos na primeira atividade têm muito pouco a ver com a prática clínica diária e isso já a partir do próprio diagnóstico. É ocorrência rara, quase uma impossibilidade, encontrar um caso puro, inquestionável de “MDD – transtorno depressivo maior” sem a co-morbidade ansiedade...

          A proposta dos doutos classificadores é simples: remove-se da sala o sofá! Em outras palavras, manifestações  ora classificadas entre os transtornos de ansiedade – pânico, fobias, stress pós-traumático, transtorno obsessivo-compulsivos, timidez patológica– são movidos para a rubrica transtornos do humor e para dirimir dúvidas cria-se uma nova categorização, a dos transtornos da impulsividade.

          E qual a “razão teórica” para tal mudança? ... estas condições que envolvem ansiedade de antecipação respondem bem aos anti-depressivos!

         Promover resposta terapêutica como critério diagnóstico é minimamente colocar-se o carro diante dos bois e  ... sem caixa de mudanças para se engrenar a ré ...

         Como se pode deduzir, e sem algum esforço, começam no diagnóstico as discrepâncias existentes entre pesquisas de curta duração  e práxis.

         A segunda pedra do caminho diz respeito à outra categoria de instrumentos utilizados para se avaliar a eficácia do fármaco em teste quando comparado ao placebo ou medicamento já consagrado e em uso comum para o tratamento da doença-alvo: escalas de avaliação de sintomas.

         Do ponto de vista conceptual  as escalas  devem possuir duas características fundamentais: grande poder de discriminação e elevada sensibilidade. Discriminação para diferençar com grau de certeza entre diferentes categorias diagnósticas e sensibilidade para detectar a gravidade entre diferentes estágios da doença em avaliação. Em faltando essas qualidades, a escala não é confiável.

         Para atingir esse objetivo é necessário que pesquisadores tenham o mesmo entendimento na avaliação de um mesmo paciente.

         Em estudos multicêntricos esse objetivo só é alcançado quando os avaliadores têm experiência comparável tanto na prática clínica quanto no uso da escala. Como tal situação é utópica, realizam-se cursos de treinamento e posterior avaliação dos pesquisadores envolvidos no projeto utilizando-se vídeos de pacientes ( com seus consentimentos, claro ) ou de atores profissionais que seguem um roteiro elaborado por “experts”  que também são responsáveis pela aferição de cada item – isto é, estabelecem-se graus de variação aceitáveis na pontuação final. A meta explícita dessas “sessões clínicas” é aumentar a “confiabilidade entre avaliadores” – inter rater reliability – e, assim estabelecer uma base que permita usar dados obtidos em diferentes culturas, etnias e condições sócio-econômicas e tratá-los  do ponto de vista estatístico como se a amostra fosse homogênea.

         A dificuldade jaz no perigo que tal processo resulte em indução ...

         As escalas de avaliação de sintomas mais utilizadas são as Hamilton para  ansiedade e para depressão, a de Montgomery-Asberg para depressão, a de Yale-Brown para sintomas obsessivo-compulsivos,  a escala para avaliação de sintomas positivos ( SAPS ) e a para avaliação de sintomas negativos ( SANS ) para sintomas esquizofrênicos – sua utilização conjunta resulta no instrumento denominado PANSS -, a escala abreviada para sintomas psiquiátricos – BPRS – para sintomas esquizofrênicos.

         À exceção da  BPRS que é única que transforma categoriais em variáveis contínuas em tentativa de ‘quantificar’, dar graus de gravidade ao ‘qualificado’, o sintoma em tela nesse ou naq1uele item, as demais misturam ‘qualidade’ e ‘quantidade’, aferindo pontuação não-contínua, mas sim em relação ao ‘item’, ao sintoma.

         Conseqëntemente, esses instrumentos não servem para diagnosticar dada condição clínica, doença: seu único propósito é avaliar a gravidade da doença e seguir sua evolução em função de possível melhora ou agravamento dos sintomas no momento da avaliação, em síntese, são escalas evolutivas e não têm peso diagnóstico.

         Dessa forma, incluir ou excluir pacientes em projeto de pesquisa  não pode nem deve basear-se na ‘pontuação total’ obtida com o uso deste  ou de outro instrumento evolutivo.

         E por que isso é descabido?

         Por serem evolutivas, as escalas não têm ‘ponto de corte’, não separam o sadio do doente, não definem normalidade. Por exemplo: um paciente apresenta idéias prevalentes de suicídio ou planeja cuidadosamente sua auto-aniquilição, mas ao exame psíquico não manifesta o cortejo sintomático de depressão, há como uma ‘anestesia afetiva’ que não o impede de participar da entrevista com respostas evasivas e indistintas. Esse doente imaginário marcaria 5 pontos nesse item - suicídio - na escala de Hamilton-D de 17 itens   e se pontuasse  mais uma meia dúzia de pontos em outros tópicos ficaria com 11 pontos ... mas, o projeto de pesquisa estabelece que só sejam ‘incluídos’ pacientes com pontuação superior a 14: o paciente não seria ‘incluído’ e se suicidaria na semana seguinte ... a situação é realmente imaginária: nem um projeto de pesquisa clínica em psiquiatria admitiria paciente com idéias prevalentes de suicídio!

Só são admitidos pacientes que pensam que melhor seria não acordar no dia seguinte,  ou melhor ainda, que o avião caísse ...

         Se não há um ponto de corte, uma pontuação que determine a normalidade como avaliar remissão, restitutio ad integrum?.

         Os tópicos acima explicitados permitem-nos decretar a falência da psiquiatria baseada em evidências!

         Demonstrando: as evidências são obtidas a partir de estudos controlados, duplo-cegos (cf. Cochrane Institut ); tais estudos – duplo-cegos, controlados – só são feitos para licenciamento da substância, têm curta duração e estão sujeitos aos viéses apontados; a situação de pesquisa clínica guarda pouca ou nem uma relação com a realidade clínica cotidiana ... donde se deduz que a confiabilidade de tais evidências inexiste e daí não se prestam para evidenciar coisa alguma ...

 ... q.e.d. ...

         Tanto isso é verdadeiro que a EMEA – Agência Européia para Medicamentos – desde o ano findo exige a realização de estudos com duração mínima de 6 (seis) meses para liberar um novo medicamento psicotrópico!

         Se as evidências atualmente disponíveis não são confiáveis como ficamos?

         De acordo com Thase, a única solução seria a realização de estudos naturalísticos que respeitam a história natural da doença utilizando pacientes que procuram espontaneamente tratamento. Isso equivale a dizer que as evidências válidas seriam aquelas obtidas na prática clínica diária, em condições normais de temperatura e de pressão ... Seria a tão vilipendiada FASE IV PÓS LANÇAMENTO DO MEDICAMENTO!!!

         Esses estudos de duração prolongada só podem ser feitos em ambientes universitários e que não estejam premidos por prazos para o registro de um novo medicamento.

         Voltamos ao ponto de partida: evidência em clínica psiquiátrica só se obtém depois do medicamento passar a ser prescrito, após seu lançamento comercial.

         E o que fazer com as diretrizes, árvores decisórias, algoritmos e “guide-lines” que se baseiam nas evidências atuais, existentes?

         Jogá-las na cesta de lixo pode parecer correto, mas não aconselhável.

Apesar de formuladas a partir de dados incompletos e enviesados, são úteis quanto à orientação que fornecem para uma correta prescrição, fornecem pistas valiosas na escolha de um tratamento e, principalmente protegem o psiquiatra clínico que, na vigência de efeitos indesejados poderá sempre avocar estar usando a diretriz dessa ou daquela associação, que não está agindo por conta própria ...

         Em outras palavras: as diretrizes reforçam a identidade grupal, a corporação ...

         ... asinus asinum fricat ... 


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