Volume 22 - Abril de 2017
Editores: Giovanni Torello e Walmor J. Piccinini

Fevereiro de 2009 - Vol.14 - Nº 2

Farmacoterapia

A ESCOLHA DE UM ANTIDEPRESSIVO
EXISTEM DIFERENÇAS DE EFICÁCIA ENTRE OS DIVERSOS GRUPOS DE MEDICAMENTOS ANTIDEPRESSIVOS?

J.Romildo Bueno

         Thase (2008) publicou um interessante artigo a respeito desse tópico indagando se os Inibidores de Recaptura de Serotonina e de Noradrenalina (IRSN) são ou não mais eficazes que os Inibidores Seletivos de Recaptura de Serotonina (ISRS).

         A controvérsia existe e as opiniões são as mais variadas e desencontradas. Em parte, a confusão se deve ao fato de os mesmos grupos acadêmicos  realizarem pesquisas clínicas comparando substâncias de um ou de outro grupo com placebo e, eventualmente, entre si.

         É difícil excluir vieses quando se compara a persona com sua imagem especular...

         Entretanto essa controvérsia - a de um medicamento antidepressivo ser mais potente e eficaz que outro -  remonta à década de 1960, coisa do século passado... e envolve aspectos tão variegados que uma entrada no túnel do tempo pode ajudar a melhor entender a situação atual e, enquanto participante e testemunha ocular, auricular e gráfica dessa querela,  proponho-me a ser vosso guia.

         Até meados da década de cinqüenta do finado século a depressão endógena, recorrente ou melancólica era considerada uma doença rara e cuja ocorrência era muito menor que a da psicose maníaco-depressiva: entre 50 a 100 indivíduos em cada milhão recebiam esse diagnóstico.

         A situação era tão desanimadora que os recém lançados antidepressivos como os IMAO (iproniazida, isocarboxazida, fenelzina tranilcipromina, nialamida) e os tricíclicos ( imipramina, desmetilimipramina, monocloroimipramina, amitriptilina, nortiptilina, protiptilina, doxepina) recebiam pouca atenção de seus fabricantes que estavam muito mais interessados no desenvolvimento de neurolépticos antipsicóticos: afinal o número de pacientes psicóticos tinha uma crescimento vegetativo, demográfico, estável que representava um retorno garantido ao investimento feito.

Além disso, havia a previsão da Organização Mundial da Saúde que haveria um crescimento na demanda de leitos psiquiátricos da ordem de 14 a 20%  na então década corrente.

         Como ocorreu essa mudança de expectativa? De 1960 até 2004 o número de padecentes de depressões passou a ser de 100.000 em cada milhão de indivíduos!

         Para se ter uma noção do conjunto é necessário ver de perto cada peça do mosaico, sem deixar de lado minúcia alguma.

        

         CÓDIGO DE PATENTES – entre 1958 e 1970 o código internacional de registro de patentes no setor da indústria químico-farmacêutica sofreu mudanças drásticas. Até então, patenteava-se o processo de síntese de uma substância. Tanto assim que o laboratório Parke-Davis patenteou o método de síntese do succinato sódico de cloranfenicol sob o nome “Cloromicetina”. Logo a seguir, um laboratório italiano – Carlo Erba – patenteou a forma de sintetizar o palmitato de cloranfenicol com o nome de fantasia “Quemicetina”.

Acontece que o palmitato era mais estável que o succinato e quase se transformou em sinônimo de claranfenicol.

         Esse processo poderia ser aplicado para qualquer substância, bastava-se mudar o método de síntese e chegar-se a um sal que fornecesse os mesmos níveis de concentração plasmática média ( conceitos como os de concentração plasmática eficaz, concentração sináptica junto aos receptores, bioequivalência e biodisponibilidade só chegariam muito mais tarde...)

         Não houve cópias ou diferentes métodos de síntese para os antidepressivos, seu mercado, de tão restrito, tornava mais fácil e econômico que cada laboratório sintetizasse seu próprio composto a partir do núcleo comum.

         Eis que, entretanto,  no esplendor radiante do mundo capitalista, em plena luz do dia muda-se tudo: o objeto passível de patente e proteção torna-se o produto final, a substância ativa, o MEDICAMENTO!

         A indústria química – e os fabricantes de medicamentos – passaram a registrar, a patentear não apenas o produto final, sua síntese assim como a de outros produtos e outros sais semelhantes  que pudessem eventualmente demonstrar algum efeito terapêutico.

         A revolução foi tão grande que o bloco comunista, o sub-continente indiano, a África, a Itália e América Latina não assinaram o acordo!

         Isso explica o florescimento de indústrias químicas sofisticadas, capazes de sintetizar mesmo produto final – os similares – em diversos países como a Hungria, a Índia e... a Itália.

         Com a queda do muro de Berlim e a solidificação da União Européia, as resistências foram diminuindo: o Brasil assinou o acordo de patentes – proteção de propriedade intelectual - no primeiro governo de Fernando Henrique Cardoso e o último dos mohicanos, a Argentina passará a reconhecer tais direitos a partir de 2010.

         Por isso é que ocorre hoje a briga pela quebra de patentes de medicamentos indispensáveis e de uso social – exemplo dado pelo Brasil no que tange aos medicamentos utilizados no controle da viremia em pacientes sidéticos, eufemicamente chamados de soro-positivos (o que é uma forma de discriminação humanizada... chamar leprosos de hanseníacos não mudou seu drama)...

         Como se vê, se a mudança não ocorresse, qualquer laboratório  poderia sintetizar esse ou aquele ou todos os antidepressivos que lhe aprouvesse e ninguém estaria conversando com seus remédios nem estaria esperando Nietzsche chorar... continuaríamos a conversar placidamente com nossos botões...

         Essa alteração no registro de patentes de produtos finais não proibiu que o processo de síntese continuasse sendo registrado: seguro morreu de velho...

         A situação modificou o comportamento das agências que regulam o licenciamento, a comercialização de medicamentos. O objetivo era, e é,   impedir a proliferação de remédios que têm o mesmo efeito e a mesma eficácia, os conhecidos “medicamentos eu também”, “cópias” (me too, copycat): substâncias que agem da mesma forma e não apresentam nem uma vantagem, seja em eficácia ou em melhor tolerabilidade.

         Julgando a situação presente, essa regra não foi observada de forma neutra, a monocloroimipramina – clomipramina – considerado o mais eficaz antidepressivo desde sua síntese em 1958, só foi licenciada nos Estados Unidos em 1990, após os trabalhos de Rappaport(1989) demonstrarem sua eficiência no tratamento de... transtorno obsessivo compulsivo... e publicados em livro bem conhecido: “O menino que não conseguia parar de se lavar”.

         É... para alguns países, nossos remédiossão mais iguais” que os produzidos além mar...

  

 

DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO -  No período acima mencionado, os sistemas diagnósticos empregados eram bastante falhos e induziam mais às confusões que às corretas classificações.

          No que diz respeito à psiquiatria, tanto o DSM-II como a CID-8 – e posteriormente, a CID-9 – não possibilitavam um diagnóstico que fosse universalmente reconhecido ou mesmo que servisse de forma de comunicação entre os profissionais da área. A situação era tão caótica que alguns países, e mesmo certos grupos, usavam critérios ou classificações próprias e a Classificação Internacional de Doenças que servia bem às outras especialidades, em psiquiatria tinha seu uso restrito às finalidades estatísticas oficiais: a mudança de diagnóstico, em um mesmo paciente internado em dois nosocômios separados por uma rua e alguns meses era mais que comum e, por vezes, os diagnósticos díspares eram assinados pelo mesmo médico assistente ao referendar anamnéses de admissão feitas por diferentes acadêmicos-residentes!

         A consistência do diagnóstico psiquiátrico durante as diversas fases ou surtos da evolução das enfermidades psiquiátricas era matéria de estudos em muitos países: no IPUB o professor Leme Lopes insistia no emprego de anamnése estruturada visando o diagnóstico multidimensional, com súmula psicopatológica bem elaborada e que permitisse consulta rápida; na Inglaterra, Cooper e seu grupo validavam o PSE, mas... os pacientes eram admitidos como esquizofrênicos e dois anos após tinham alta como maníacos-delirantes ou vice-versa ao contrário...

         Kendell e cols. (1971,1975) dentro do projeto UK-US de diferenças diagnósticas,  notaram uma tendência de a psiquiatria americana utilizar mais os diagnósticos de reação, de ansiedade e de psicose maníaco-depressiva em pacientes que, na Inglaterra, seriam esquizofrênicos: os americanos julgavam ser a esquizofrenia muito mais grave e estigmatizadora...

         Por essa época grassavam os diagnósticos de reação paranóide aguda, depressão ansiosa e ansiedade depressiva... além da malsinada reação de adolescência: haviam esquizofrênicos quarentões com a rubrica diagnóstica psicanalítica de reação retardada à adolescência!

         No capítulo específico dos transtornos de humor,  a indefinição diagnóstica era, e é,  tamanha que, em pleno século XXI  lança-se mão de subterfúgios que escondem ignorância quando se recorre ao diagnóstico espectral,  classificação já utilizada entre 1913 e 1970.

Enfim, em nossos dias ao se julgar criar uma novidade, em se  retornando  ao  espectro bipolar que engloba desde normopatas hipertímicos até maníacos delirantes; de reações de luto à depressão grave com idéias prevalentes de suicídio, síndrome de Cotard ou estupor melancólico a mudança evolutiva de rubrica diagnóstica continua vicejante, leve e firme (Bueno, 2007).

         Seria lícito supor que agora, no século XXI a situação está melhor e sob controle. Ledo engano...

         Kristinan & Nestler (2008) concluem que o diagnóstico oficial das depressões em sua essência continua subjetivo, uma vez que a fisiopatologia é fragmentada e principalmente idiopática.

         Os AA estressam que os múltiplos fatores de risco e etiologias variadas causam uma inextricável confusão genética, principalmente por não haver modelo animal para essa enfermidade.

         Em última análise, os sistemas taxonômicos atuais não são confiáveis no que se refere às depressões: escolher corretamente um antidepressivo baseado em critérios diagnósticos é tarefa árdua e subjetiva...

         Conhecemos melhor os fatores que predispõem à recaída que os critérios diagnósticos.

         Assim, McCall (2008) assinala que cerca de 70% dos pacientes psiquiátricos apresentam alterações no ciclo sono-vigília. Nos que padecem de transtornos de humor essas alterações do padrão de sono estão entre as últimas alterações a se normalizar e sua persistência é sintoma indicador de recaída ou recidiva.

         A mesma coisa acontece com a linhagem depressiva: parentes próximos que cometeram suicídio servem de indicador para risco de suicídio no paciente que está sendo tratado...

Giramos em círculos que talvez tenham menor diâmetro, mas a dificuldade diagnóstica objetiva persiste...

 

DEPRESSÃO MASCARADA -  A barafunda em que nos encontramos tem sua origem traçada nos idos de 1960 quando foi criado o impreciso conceito de “depressão mascarada” ou depressio sine depressione... isto é, apesar da ausência da constelação sintomática depressiva o indivíduo padece de depressão!

Poder-se-ia pensar, nessas circunstâncias, ser a depressão um arenque vermelho sempre escapando de nossa ‘ visão clínica’, evanescente, elusiva, inatingível: seria necessário criar meios de expulsá-la de sua toca para que, enfim, possamos tratá-la no pleno exercício de nosso sacerdócio...

As depressões mascaradas eram conhecidas e reconhecidas sob outras denominações: hidden depression, missed depression, equivalentes depressivos, larvierte Depression, depresión larvada, depressão atípica, depressão pseudoneurótica ou pseudossomática  ou latent depression.(Lopez-Ibor, 1969, 1972)

O tema, de tão importante, mereceu simpósios internacionais e publicações nos dois lados do Atlântico norte: na Suíça, em St. Moritz realizou-se o Simpósio Internacional sobre Depressão Mascarada, coordenado por P. Kielholz (1973) e nos Estados Unidos o psicanalista S. Lesse (1974) editou simpósio semelhante.

Nestes simpósios caracteriza-se serem as depressões mascaradas diferentes da hipocondria ou de reações depressivas neuróticas... em outras palavras: as depressões mascaradas, sine depressione, são entidades clínicas autônomas, merecedoras de classificação, critérios diagnósticos, prognósticos e tratamentos específicos – aí jazia,, e continua  jacente,  the heart of the matter!

Alguns comentários sobre a apresentação da depressão mascarada:

...”No que se refere à sintomatologia(sic), muitos pacientes com depressão mascarada queixam-se de cefaléia: outros sintomas comuns são os distúrbios cardíacos, dificuldades digestivas e dores do tipo neuralgia. A sintomatologia  pode, fielmente imitar qualquer doença orgânica...” (Walcher, W.,  in Kielholz, 1972 – discussion – p 45 ).

...” Os múltiplos e diferentes sintomas da depressão mascarada descritos pelo Dr. Lopez-Ibor e aos quais os investigadores europeus  dedicam crescente atenção, podem também serem vistos como alterações metabólicas que afetam as aminas biogênicas... Um caso típico apontado  é a ‘ meralgia parestética’ que resiste à cirurgia de remoção do disco intervetebral... Se, entretanto for ministrado Tofranil (sic) ou algum outro antidepressivo com propriedades ativadoras, sua dor desaparece...” (Birkmayer, W., in Kielholz, 1972 – discussion – p 46).

Como se pode deduzir só o nome fibromialgia é recente...

E como começou essa onda de depressão mascarada?

No conjunto da obra, dois autores merecem citação especial: Frank J, Ayd ,Jr. que publicou um livro intitulado “Recognizing the Depressive Patient and Essentials of Management and Treatment” (1961).

Por essa época, Michael Shepherd começou a defender que clínicos gerais fossem responsáveis pelo tratamento de pacientes deprimidos  e suas idéias foram defendidas no livro “Psychiactric illness in General Practice” (1966).

Pelos títulos já se pode  entender a progressiva banalização e deterioração do diagnóstico de depressões: tudo pode ser ‘ depressão’ e, principalmente,  pode ser tratado com antidepressivos...

Do livro de Ayd, o laboratório fabricante de amitriptilina comprou e distribuiu cinqüenta mil exemplares, um raro sucesso para livros “científicos” mesmo em nossos dias...

O interesse por diversas formas de depressão e seu tratamento é coincidente com as mudanças que ocorriam no  registro de patentes.

Dessa década crucial para as alterações que ocorriam nos sistemas de classificação, nas técnicas para tratamento de enfermidades mentais e no relacionamento entre a pesquisa universitária e a realizada por laboratórios produtores de medicamento observações acuradas são raras,  há a impressão que tudo era nublado, turvo.

Defendendo um continuum entre ansiedade (tensão) e depressão, Pöldinger (1967) propõe um método de “escolha correta do medicamento”: quando a tensão e ansiedade fossem elevadas utilizar-se-iam substâncias ansiolíticas e antidepressivas com propriedades sedativas, como a amitriptilina, isolada ou associada ao clordiazepóxido;  à medida que os dois pólos se misturam são propostos antidepressivos intermediários – trimipramina, por exemplo – e quando a porção melancólica predominasse, entrariam em cena os antidepressivos ativadores, IMAO, imipramina, nortriptilina.

Não há “evidências” que tal processo seja útil em nossos dias apesar de sua utilização ainda nortear muitas escolhas e principalmente quando se associam antidepressivos...

O trabalho de Pöldinger é bem atual, continuamos a confundir ansiedade e depressão, intencionalmente ou não e para tanto basta olhar alguns títulos que dizem respeito aos novos antidepressivos: “SSRIs in Depression and Anxiety (Montgomery & den Boer, 2001)

No hemisfério norte, os grupos cientificamente predominantes nas publicações científicas, e que engloba os maiores produtores de medicamento, P. Kielholz (1972) e N.S. Kline ( citado por Healy, 2004) propunham que 10 a 1 8% das pessoas que procuram ajuda médica padecem de depressão e que na metade deles esta é ‘mascarada’ por sintomas somáticos ou cognitivos.

Kielholz, com o apoio da Casa Ciba-Geigy funda o Committee for the prevention and treatment of Depression.

No Reino Unido é lançado o programa Defeat Depression – DD  e surge nos Estados Unidos o Depression Awareness, Recognition and Treatment – DART. (A paixão por siglas é mais antiga que parece...)

A indústria farmacêutica E. Lilly  apóia substancialmente os dois últimos programas, imprimindo e distribuindo oito milhões de cópias do folheto: Depression – what you need do know e 200.000 posters sobre o reconhecimento da depressão.

Esse esforço mereceu de Lew Judd, então diretor do NIMH o seguinte comentário: “...By making these materials available, accessible in physicians’ offices important information is effectively reaching the public…” (grifo nosso)

Desde então, pacientes chegam aos consultórios com o diagnostico já feito e sabedores de qual o remédio se lhes deve prescrever...

É indubitável que os pacientes deprimidos sejam corretamente informados e instruídos sobre sua doença e o tratamento que lhes é proposto, familiares também necessitam de esclarecimentos, mas isso é ligeiramente diferente de colocar folhetos informativos em consultórios de médicos especialistas ou não; se o Instituto Nacional de Saúde Mental – NIMH – desejasse esclarecer a população que o fizesse por sua conta e risco, sem usar consultórios médicos... ‘ assim é se me parece...’ ou não?

Basta trocar-se depressão mascarada por espectro bipolar para se ver que no túnel do tempo, esse não passa, é mais imóvel que a eternidade... se vogliamo che tutto rimanga come è, bisogna che tutto cambi...( Di Lampedusa, 1963)

 

A ERA DOS ANTIDEPRESSIVOS  - Na escolha clínica de qual o medicamento mais adequado para tratar um dado paciente deprimido há que “conhecê-lo” bem, saber sua origem, sua genealogia e como e por que méritos orienta-se nossa opção.

Como é dito e repetido. estamos em plena era dos antidepressivos que se alinham entre os remédios mais prescritos desde o século passado. E nem poderia ser diferente uma vez que as depressões recorrentes e episódicas quando associadas ao espectro bipolar tornam-se um problema de saúde pública: situam-se entre as dez maiores causas de perda de vida por suicídio, perda de dias de vida dedicados ao tratamento,  de absenteísmo laboral e, principalmente, de diminuição de qualidade de vida.

Interessante a posição dos burocratas da OMS: quando discutem problemas de saúde pública e seus riscos, incluem a noção de qualidade de vida, mas quando definem doença a excluem!... aferram-se ao modelo epidemiológico-infectológico que denominam modelo médico...

Mal não lhes faria se lessem Jaspers (1928) onde se define a doença em seu senso estrito como um desvio da média (ou do conjunto) acompanhado de diminuição da aptidão à vida e ao trabalho com um caráter de perigo( ou, se quisermos parecer mais ‘ atualizados’,  de “ameaça”...).

Por isso y por otras cositas más é que consideramos “doenças” todas as enfermidades mentais;  transtorno causa sofrimento...

A história dos inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) e a dos comumente grupados sob a denominação de tricíclicos é bastante conhecida, inclusive a idéia de que seus mecanismos de ação, embora diferentes, conduzem ao mesmo ponto: o da melhor utilização sináptica de neuromoduladores cerebrais.

A diferença está em que os IMAO chegam a este objetivo através do aumento da síntese e da conseqüente maior liberação na fenda sináptica de neurotransmissores enquanto os iminodibenzílicos o fazem por inibir a então chamada ‘ bomba de recaptação( o anglicismo foi posteriormente substituído por recaptura) da membrana pré-sináptica’, permitindo um maior tempo de exposição dos receptores às aminas biogênicas ao mesmo tempo em que sensibilizam os receptores pós-sinápticos aos seus efeitos.

Por esse tempo, pouco se sabia das interferências dessas substâncias com o sistema ATP-AMP cíclico, proteína G ou RNA mensageiro; o conceito de farmacogenética não era muito claro e epigenética e farmacogenômica ainda dormitavam na cabeça de futuros pesquisadores.

Nessas momentosas décadas de 1960 e de 1970, uma outra disputa se instala: qual o neurotransmissor é mais diretamente envolvido com a ‘expressão’ dos sintomas depressivos, ‘afetivos’ ou aquele  que mais se relaciona com a queda do humor vital, com a instalação do ‘vitale Traurigkeit’?

Os americanos do NIMH - onde, à época, trabalhavam: Brodie, Bunney, Davis, Murphy, Goodwin e Schildkraut – defendiam a hipótese das catecolaminas nas desordens afetivas (Schildkraut, 1965; Bunney & Davis, 1965; Bunney et allii, 1970)

Para esse grupo as catecolaminas não apenas poderiam ser responsabilizadas pela alternância depressão-mania como substâncias -como a desipramina – que inibiam a ‘bomba de recaptação de nor-adrenalina’ causavam viragem maníaca em deprimidos tratados.

Na Europa, pesquisadores como Ashcroft,  Pare & Sandler, Tissot,  Coppen,  Shaw, Matussek, Deniker, Lôo davam crédito à serotonina por esses mesmos eventos devido a uma série de achados: diminuição da concentração de metabólito de  serotonina - 5-HIAA - no cérebro de deprimidos (Aschcroft, 1966) ou da concentração de serotonina em cérebros de suicidas (Bourne et allii, 1968).

Outros relatavam melhora de quadros depressivos com a utilização clínica do precursor de serotonina – L-Triptofânio – usado isoladamente ou em combinação com antidepressivos (Coppen, Shaw & Farrel,  1964; Coppen e cols, 1967).

Entretanto outras pesquisas apontavam para um envolvimento de ambos os neuromoduladores nos sintomas depressivos (van Praag, 1967; Bueno & Himwich, 1967; Bourne et alii, 1968 ).

Nessa ocasião foi observado que alguns anti-histamínicos como a ciproheptadina e derivados do grupo phenylakoxyalkylamines apresentam propriedades bloqueadoras de receptores de serotonina ou interferem com sua utilização no sistema nervoso central;

Manipulando-se alguns desses compostos, chegou-se à mianserina que antecedeu a síntese dos inibidores seletivos de recaptura de serotonina e, em meados desta década, Coppen e cols. saúdam sua aparição como a de  um novo antidepressivo (Coppen et alii, 1976)

Kielholz ( in Healy, 2004) avança a hipótese de que haveria diferenças no resultado final do tratamento com antidepressivos: um grupo agiria sobre a diminuição do aspecto psicomotor, do ‘drive’, como a imipramina, os IMAO, a desipramina;  outros teriam seus efeitos mais pronunciados nos casos de depressões agitadas onde um determinado grau de sedação seria bem vindo, caso da trimipramina, da amitriptilina; entretanto, a monocloimipramina – um potente inibidor da recaptura de serotonina – apresentava um efeito muito especial sobre o humor vital e sobre as emoções, um efeito difícil de qualificar e, mais ainda de quantificar.

Com isso, conseguiu convencer Carlsson e seu grupo de Gotebörg, ligado à companhia farmacêutica ASTRA a sintetizar e estudar inibidores seletivos de recaptura de serotonina como antidepressivos.

Contemporaneamente, Le Fur (1978) estudava em França uma substância que inibia seletivamente a recaptura de serotonina pelo neurônio pré-sináptico – a indalpina.

Inicia-se a era dos antidepressivos que avança lépida e fagueira até nossos dias...

O trabalho publicado por Carlsson, Corrodi e Berndtsson (citado por Healy, 2004) dizia respeito à zimelidina, que fora patenteada em 1971 e que logo passou a ser das substâncias antidepressivas mais prescritas na Europa. (Montgomery et alii, 1981a e 1981b, Naylor e Martin, 1985)

O mesmo entusiasmo cercou o uso clínico da indalpina, saudada como algo de novo em eficácia e tolerabilidade. (Gisselman, 1984, Lôo e cols, 1986)

A seguir, em 1973 é patenteada a fluvoxamina.

Mas não só de novidades serotoninérgicas vivia a Europa, a nomifensina que interferia com mecanismos noradrenérgicos também vem reforçar o arsenal antidepressivo.

Em 1974 é patenteada a fluoxetina, cujos ensaios clínicos em depressão  só se iniciariam na década seguinte .

As coisas têm sempre um senão: a Food and Drug Administration – FDA - passa a exigir novos parâmetros para o licenciamento de medicamentos nos Estados Unidos da América. Essas exigências influenciam outras agências de vigilância sanitária como a da Alemanha, a do Reino Unido, a de Nova Zelândia

Assim, já em 1972, R. Kuhn, o primeiro a descrever os efeitos antidepressivos da imipramina, dizia: “...no que diz respeito ao problema de ensaios duplo-cegos, certamente concordo que nos estágios mais avançados do estudo de uma substância, tais estudos são perfeitamente justificáveis... mas devo dizer que trazem consigo um número extremamente grande de problemas adicionais...” (Kuhn in Kielholz 1972, discussion – p 207)   

 Além de estudos duplo-cegos comparativos com placebo - feitos nos Estados Unidos - a FDA passa a exigir testes de toxicidade aguda e em médio prazo.

Anteriormente, a toxicidade em médio e em longo prazo eram estudadas quando do lançamento da substância, naquilo que se denomina de Fase 4 – estudos pós-comercialização.

Dessa maneira, todo o esforço europeu  para liderar os ensaios clínicos sobre antidepressivos ruiu clamorosamente: a zimelidina é retirada do mercado devido a detecção de 10 casos de síndrome de Guillain-Barré em 200.000 pacientes tratados, a nomifensina tem o mesmo destino devido a ocorrência de anemia hemolítica em um reduzido número de casos.

Mas a desaparição mais surpreendente foi a da indalpina, motivada pela observação de leucopenia transitória, efeito colateral comumente observado quando do uso de medicamentos, psicotrópicos ou não...

Dessa fase européia do desenvolvimento de novos antidepressivos, de forma quase independente da influência direta das companhias farmacêuticas européias e, principalmente, das exigências da FDA, uma herança inestimável foi deixada para os futuros neurocientistas: a correta descrição dos efeitos colaterais desencadeados por esses medicamentos inibidores da recaptura de serotonina,  obtidos a partir da manipulação nas fórmulas de anti-histamínicos. Dentre eles, dois foram longamente negligenciados e agora retornam em seguidos trabalhos modernos: a acatisia – que é algo de diferente do ‘restlessness’ que consta nas bulas dos novos antidepressivos -  e o aumento das tentativas de suicídio durante o seu uso.

Tanto assim que a fluoxetina enfrentou dificuldades para ser licenciada na Alemanha por ser um produto que se enquadra nas características daqueles que foram retirados do mercado. (Healy, 2004)

Restam, desses tempos,  a fluvoxamina, no nicho dos transtornos obsessivo compulsivos e a mianserina cujo perfil clínico foi defendido por diversos especialistas (Montgomery, Bullock & Pinder, 1991), sugerindo menor risco de suicídio que o causado por maproptilina e por zimelidina.

Parece ter ocorrido com os antigos antidepressivos – IMAO e iminodibenzílicos – e  os primeiros ISRSs europeus “independentes” algo semelhante ao observado com os benzodiazepínicos: “... os benzodiazepínicos foram retratados como causadores de dependência, apesar dos protestos de clínicos de que tal não ocorria... os benzodiazepínicos passaram rapidamente na percepção pública do ocidente de medicamentos marcadamente seguros para a categoria de um dos maiores perigos na sociedade moderna... A extraordinária natureza de tal fato  pode ser vista com contornos mais nítidos como o acontecido no Japão... jamais houve qualquer problema com os benzodiazepínicos no Japão...” (Healy, 2004)

O mesmo autor, Healy, chega a sugerir ter havido apenas uma troca da “pílula do bem estar” (feel good):  entrando os ISRSs e seus sucedâneos e saindo do palco os benzodiazepínicos.

A mianserina, mais tarde foi progressivamente substituída ela mirtazapina que se mantém como opção terapêutica até nossos dias.

A seqüência se desdobra com a aparição do citalopram – o mais potente inibidor seletivo de recaptura de serotonina da nova série de compostos – e o  lançamento da fluoxetina.

O rio dá mais uma volta e chegamos aos inibidores seletivos de recaptura de noradrenalina e de serotonina, algo parecido com a mistura de imipramina com desmetilimipramina, mas sem ainda chegar à eficácia da clomipramina...

A história continua e hoje nos defrontamos com a pergunta: existem antidepressivos mais eficazes que outros?... qual deles escolher para tratar um padecente de doença maníaco-depressiva ou de depressão recorrente?

 A revisão de Thase (2008) não é conclusiva: não há “evidência” que permita afirmar ser um IRSN mais eficaz que um ISRS ou que quaisquer dos dois tenham maior efeito que a bupropiona, a mirtazapina ou a moclobemida quando utilizados em deprimidos...

Thase, um emérito formador de opinião, declara não haver prova conclusiva – evidência – que justifique afirmativa de ser este antidepressivo mais eficaz ou mais bem tolerado que aquele.

As dificuldades, e as maiores críticas de Thase, centram-se nos chamados estudos controlados ‘randomizados’ considerados como o padrão ouro, a regra dourada  em pesquisas clínicas.

Sugere que prova maior poderia ser fornecida por “estudos independentes ”(!), reunindo mais de mil pacientes observados por um tempo maior que o utilizado nos ditos ensaios clínicos “randomizados.

 O conselheiro Acácio, antes deste humilde beletrista já tinha percebido este ponto...

Quando o DUAG – Danish University Antidepressants Group – publicou seus trabalhos (1986, 1990) afirmando que tanto o citalopram quanto a paroxetina eram menos eficazes que a clomipramina essa deixou de ser empregada como padrão comparativo, pois seus efeitos colaterais comprometiam o caráter duplo-cego dos estudos... Não teria razão o já citado Kuhn (1972) que nos advertia das dificuldades que tais ensaios duplo-cegos acarretariam?

Anderson (1998) procedeu a uma metanálise de estudos comparativos entre ISRSs e tricíclicos – infelizmente, não exclusivamente com a clomipramina – salientando possível melhor tolerabilidade dos ISRSs e equivalência de eficácia, isso é, seus resultados não podem ser comparados com os dos estudos do DUAG.

Thase também cita o baixo poder discriminador das metanálises que chegam a apontar ser a venlafaxina mais eficaz que os ISRSs (Nemeroff e cols, 2008, Kavijaran, 2004).

Efeitos comparáveis entre a venlafaxina e alguns ISRSs são descritos em outras análises sistemáticas (Montgomery e Anderson, 2006, Thase, 2006).

A situação seria trágica se não fosse cômica...

Anteriormente, Thase já apresentara outra revisão inconclusiva no que tange à farmacoterapia das depressões (Thase, 2000).

sugestões que os ISRSs seriam mais eficazes que a bupropiona, a mirtazapina, a nefazodona e a moclobemida, tais sugestões não permitem afirmações categóricas...

“Evidências” oriundas de metanálises apontam uma possível superioridade da venlafaxina em relação aos ISRSs... mas, conforme já assinalado, há controvérsias.

Haveria diferença na eficácia dos diferentes IRSN: venlafaxina, milnacipram, duloxetina e desvenlafaxina? Ninguém conhece a resposta...

A mesma pergunta, sem resposta, poderia ser feita a respeito dos ISRSs: fluoxetina, citalopram, paroxetina, sertralina, escitalopram...

E quando se comparam ISRSs com IRNSs? As evidências continuam apresentando disparidade de resultados.

Alguns apontam vieses, como a utilização de doses que não são clinicamente similares entre os compostos testados, outros apontam a exigüidade dos períodos de observação: saímos das depressões mascaradas para a fase dos ensaios clínicos ocultos...

Não há provas!... por conseguinte, estudos pontuais podem sugerir qualquer coisa inconclusiva!

E, ao final das festas que enterraram 2008, a Food and Drug Administration – FDA – americana exigiu que, após revisão de 199 ensaios clínicos ‘randomizados’, a bula dos anti-epiléticos coloque uma advertência de risco de suicídio quando do uso dessas substâncias.

Haveria um risco de suicídio dobrado entre os pacientes tratados com anti-epilépticos e a população medicada com placebo – 0,43% versus 0,24%.

A advertência sugere que este risco é maior entre os pacientes psiquiátricos que fazem uso de tais medicações...

Quais?, segue uma lista incompleta: carbamazepina, divalproato, gabapentina, lamotrigina, mefinitoina, fenitoina, clonazepam, oxcarbamazepina, primidona, topiramato...

Como acontece com outros ‘regulamentos’ da FDA, não há menção quanto às doses empregadas dessas substâncias que desencadeariam o risco de suicídio...

E agora, José?... ISRSs  e IRSNs podem induzir comportamento suicida, estabilizadores de humor anti-epilépticos também o fazem, não há prova – evidência – que os neurolépticos antipsicóticos atípicos tenham um real efeito estabilizador, aliás a própria FDA está questionando se existem reais diferenças entre os típicos e os atípicos e solicitou confirmação de efeito antidepressivo  da quetiapina em pacientes bipolares.

O ano que ora se inicia promete...

O que fazer?

Retornar à monocloroimipramina e ao carbonato de lítio - que além de não aumentar o risco de suicídio é o único estabilizador de humor que o previne -  e dormir tranqüilo ou ouvir a ária na corda de sol  da suíte número III de Bach e criar cabras?...

 

 

 

  

                            REFERÊNCIAS

Thase, M.E. – Are  SNRIs more effective than SSRIs? A review of the current state of the controversy – Psychopharmacol. Bull. 2008 41(2): 58-85

Rappaport, J.J. – The boy who could not stop washing – 1989 – E.P. Dutton, N. York

Kendell, R.E.; Cooper, J.E.; Gourlay, A.J.; Copelland, J.R.; Sharpe,L. & Gurland, B.J. – Diagnostic criteria of American and British psychiatrists – Arch.Gen.Psychiatry 1971 25: 123-130

Kendell, R.E. – Psychiatric diagnosis in Britain and the United States Br. J. Psychiatry 1975 9: 453-461

Bueno, J.R. – Considerações e questionamentos sobre o “espectro bipolar” – Psychiatry on line – Brasil 2007 (outubro) vol. 13, n° 10

Kristnan, V. & Nestler, E.J. – The molecular neurobiology of depression – Nature 2008 455(16): 894-902

McCall, W.V. – Exploring the relationship between insomnia and depression – 2008 Psychiatry and Mental Health – Medscape 10/15/2008

Lopez-Ibor, J.J. – Depressive Äquivalente. Das depressive Syndrom Int. Symposium 1968 - Urban & Schwarzenberg, München

Lopez-Ibor,J.J. – Masked depression and depressive equivalents in Kielholz, P (Ed) –  Depressive Illness – An International Symposium – 1972,  pp 38-44 Hans Huber Publishers, Bern

Kielholz, P. (ed) – Masked Depression – An International Synposium – 1973,  Hans Huber Publishers, Bern

Lesse, S. (ed) – Masked Depression – 1974,  Jason Aronson, Inc., New York, 369 pp

Kielholz, P. (ed) Depressive Illness – An International Symposium – 1972,   Hans Huber Publishers, Bern, 302 pp

Ayd, F.J. Jr. – Recognizing the Depressive Patient and Essentials of management and treatment – 1961, Grune & Stratton, N. York, 138 p

Shepherd, M. – Psychiatric illness in General Practice – 1966, Oxford University Press, London, 203 p

Pöldinger, W. – Kompendium der Psychopharmakotherapie – 1967, Hoffman La Roche A. G.

Montgomery, S.A, & den Boer, J.A. – SSRIs in Depression and Anxiety – 2001, Perspectives in Psychiatry, vol 8, 2nd ed. – John Wiley & Sons Ltd, London, 234 p

Di Lampedusa, G.T. – Il Gattopardo – 1963, Universale Economica Feltrinelli, Milano p 41

Jaspers, K. – Psychopthologie Générale – 1928, Librairie Félix Alcan, Paris – Traduit d’aprés la Troisième Édition Allemande par A. Kastleret J. Mendousse

Schildkraut, J.J. – The cathecolamine hypothesis of effective disorders: a review of supporting evidence – 1965, Amer. J. Pschiat. 122: 509- 516

Bunney, W.E., Jr. & Davis, J.M. – Norepinephrine in  depressive reactions – 1965, Arch. Gen. Psychiat. 13: 483-490

Bunney, W.E, Jr.; Murphy, D.L.; Goodwin, F.K. & Borge, G.F. – The switch process from depression to mania: relationship to drugs which alter brain amines – 1970, Lancet i: 1022-24

Ashcroft, G.W.; Crawford, T.B.B.; Eccleston, D.; Sharman, D.F.; MacDougall, E.J.; Stanton, J.B. & Binns, J.K. – 5-Hydroxyindole compounds in the cerebrospinal fluid of patients with psychiatric or neurological diseases – 1966, Lancet ii: 1049-1055

Bourne, H.R.; Bunney, W.E.,Jr.; Colburn, R.W.; Davis, J.M.; Davis, J.N., Shaw,D.M. & Coppen, A.J. – Noradrenaline, 5-hydroxytriptamine and 5 hydroxyindoleacetic acid in hindbrain of suicidal patients – 1968, Lancet ii: 805-810

Coppen, A.J.; Shaw, D.M. & Farrell, J.P – Potentiation of the antidepressive effect of a monoamine-oxidase inhibitor by tryptophan – 1963, Lancet i: 79-81

Coppen A.J.; Shaw, D.M.; Herzberg, B. & Maggs, R. – Tryptophan in the treatment of depression – 1967, Lancet ii: 1178-80

Van Praag, H.M. – Antidepressants, catecholamines and 5-hydroxyindoles. Trends towards a more specific research in the field of antidepressants – 1967, Psychiat. Neurol, Neurochir. (Amst.) 70: 219-231

Bueno, J.R. & Himwich, H.E. – A dualistic approach to the biochemical problem in endogenous depression – 1967, Psychosomatics VIII(2): 82-94

Coppen, A.J.; Gupta, R.; Montgomery, S.A.; Ghosek,K.; Bailey,J.; Burns, B, & Ridder, J.J. – Mianserin hydrochloride: a novel anti-depressant -  1976, 129: 342-345

Healy, D. – Let them eat Prozac – The unhealthy relationship between the pharmaceutical industry and depression – 2004, New York University Press, New York, pp 4-60

Le Fur G., Kabouche, M. & Uzan, A. – On the regional and specific serotonin reuptake inhibition by LM 5008 – 1978, Life Sci. 23: 1959-1966      

Montgomery, S.A.; Rani, S.J.; McAuley, R. & Montgomery, D.B. – The antidepressant efficacy of zimelidine and maproptiline – 1981a, Acta Psychiat. Scand. 290(suppl,): 21-24

Montgomery, S.A.; McAuley, R.; Rani, S.J.; Roy, D. & Montgomery, D.B. – A double-blind comparison of zimelidine and amitryptiline in endogenous depression – 1981b, Acta Psychiat. Scand. 290(suppl): 25-27

Naylor, G.J. & Martin, B – A double-blind out-patient trial of indalpine vs.mianserin – 1985, Brit. J. Psychiat. 147:306-309

Gisselman, A. – Activity and acceptability of indalpine in a double-blind study versus placebo 1984, L’Encephale 10(5): 231-234

Lôo, H.; Brukelfat, C.; Poirier. M.F.; Vanelle, J-M.; Olié, J-P.; Dennis, T. & Scatton, B. – Plasma 3,4 dihydroxyphenylethyleneglycol and therapeutic response to maprotiline and indalpine in major depression – 1986, Neuropsychobiology 15: 62-67

Montgomery, S.A.; Bullock, T. & Pinder, R.M. – The clinical profile of mianserin – 1991, Nordic J. Psychiat. 45(S24): 27-35

Danish University Antidepressant Group(DUAG) – Citalopram: clinical effect  profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study – 1986, Psychopharmacology 90: 131-138

DUAG – Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance but weaker antidepressant effect than clomipramine ina controlled multicenter study – 1990, J.Affect. Disord. 18:289-299

Anderson, M. – SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed in-patients: a metanalysis of efficacy and tolerability – 1998, Depress. Anxiety 7: 11-17

Nemeroff, C.B.; Entsuah, A.R.; Benattin, I.; Demitrack, M.; Sloan, D.M. & Thase, M.E. – Comprehensive analysis of remission (COMPARE) with venlafaxine versus SSRIs – 2008, Biol.Psychiat. 63: 424-434

Kavijaran, H. – Venlafaxine and SSRIs: remission data revised – 2004, Brit.J.Psychiat. 184:452-453

Montgomery, S.A. & Anderson, H.F. – Escitalopram versus venlafaxine XR in the treatment of depression – 2006, Int.Clin.Psychopharmacol. 21: 297-309

Thase, M.E.Recent developments in the pharmacotherapy of depression – 2000, Psychiat.Clin.North America Annaul Drug Therapy 7: 151-171

Thase, M.E.Managing depressive and anxiety disorders with escitalopram – 2006, Expert Opin.Pharmacotherapy 7: 429-440


TOP