Junho de 2003 - Vol.8 - Nº 6

Artigo do mês

TRAUMATISMOS CRANIENCEFÁLICOS E ALZHEIMER *

Carlos Alberto Crespo de Souza **
Carlos Renato Moreira Maia ***
Paulo de Tarso Fontes Neto ***
Diana de Bem Souza ****

**Doutor em Psiquiatria e Professor do Curso de Especialização em Psiquiatria do CEJBF/FFFCMPA.
*** Psiquiatras e Professores da Disciplina de Pesquisa em Psiquiatria do Curso de Especialização em Psiquiatria do CEJBF/FFFCMPA.
**** Médica Aluna do Curso de Especialização em Psiquiatria do CEJBF/FFFCMPA

1. Introdução

A média da expectativa de vida, nos últimos anos, aumentou drasticamente, especialmente na virada do século. Na América Latina, entre 1980 e 2005, deverá ocorrer um aumento de 271% da população total, enquanto o aumento da população acima de 60 anos será de 412%. Este aumento da expectativa de vida deve-se a melhora da saúde pública e do avanço no tratamento e na prevenção de doenças cardíacas e cerebrais. No entanto, com o crescimento da população mais idosa, fica aumentada a susceptibilidade ao risco de doenças neurodegenerativas ou demências. (Ávila e Miotto, 2003)

A idade normal e a Doença de Alzheimer (DA) possuem muitos aspectos em comum e, nesses aspectos, ambas condições somente diferem por critérios quantitativos. Uma variedade de fatores genéticos, médicos e ambientais modulam o processo relacionado com o envelhecimento e com aquele que leva à devastação do cérebro na DA.

A prevalência de demência (de qualquer tipo) duplica a cada cinco anos após os 60 anos de idade. De acordo com estudo populacional brasileiro recente, realizado com idosos numa comunidade, a prevalência de demência variou de 1,6% entre os indivíduos com idade de 65 a 69 anos, a 38,9% entre aqueles com idade superior a 84 anos. (Caramelli e Barbosa, 2002)

Há concordância de que DA é uma doença metabólica, cujos fatores de risco deterioram a homeostase cerebral e provocam a ruptura de sua reserva de capacidade sob condições de estresse metabólico. (Heininger, 2000)

Os maiores fatores genéticos de risco conhecidos são as mutações da apolipoproteína e das presenilinas, síndrome de Down, e da apoliproteína E4, as quais se mostram envolvidas com o comprometimento homeostático cerebral. Ao que parece, também as mutações das mitocôndrias integram o cenário metabólico, o qual ainda se mostra indecifrável ao conhecimento. (Ibid) O próprio envelhecimento é apontado, também, como um fator de risco, ao lado do histórico familiar positivo para demência. O risco de DA para parentes em primeiro grau sobe para 33% aos 90 anos. (Lautenschlager, 2002)

Outros fatores de risco ao desenvolvimento posterior da DA encontram-se em inúmeras condições médicas, tais como as doenças cerebrovasculares (acidente vascular cerebral, doenças cardiovasculares e hipo ou hipertensão), doenças da tireóide, Transtornos psiquiátricos (depressão maior e fatores de estresse crônico) e transtornos neuropsiquiátricos (traumatismos craniencefálicos). Por outro lado, fatores socioculturais têm sido apontados, como baixo nível de escolaridade, atividade física, dieta e o hábito de fumar. (Heininger, 2000; Lautenschlager, 2002)

Entretanto, quando existe uma história de DA familiar, há entendimento de que os fatores genéticos dirigem a seqüência dos eventos.

Neste estudo, são privilegiados os traumatismos craniencefálicos (TCE) como sendo um dos fatores de risco. Alguns aspectos de seu comprometimento na evolução para uma DA são abordados de uma forma resumida, visando fornecer uma visão panorâmica do conhecimento atual sobre essa área.

2. Aspetos genéticos e bioquímicos na demência de Alzheimer

Com os grandes avanços proporcionados pela biologia molecular e genética foram descobertos alguns genes cujas alterações estão relacionadas como causa direta ou como fatores de predisposição e susceptibilidade à DA.

Como se sabe, a DA é a causa mais freqüente de demência e responsável por mais de 50 % dos casos na faixa etária igual ou superior de 65 anos. As formas familiares da doença de Alzheimer são somente 4% a 8% de todos os casos. A demência caracteriza-se por déficits cognitivos, alterações comportamentais e motoras, as quais tendem a um deterioro progressivo do padecente em todos os níveis do que seja uma pessoa. Há processo degenerativo do hipocampo e das áreas corticais. A ressonância magnética mostra atrofia do córtex cerebral e da formação hipocampal. O diagnóstico definitivo da DA ainda é determinado apenas pelo exame anatomopatológico, onde são encontrados placas neuríticas com núcleo amilóide e emaranhados neurofibrilares constituídos de proteína anormalmente fosforiladas. (Caramelli e Barbosa, 2.002) É necessário lembrar que um pequeno número de emaranhados neurofibrilares é consequência universal do envelhecimento.

As hipóteses da cascata de amilóide na doença na Alzheimer baseiam-se no fato de que esta se deva a um problema de excesso de formação de β-amilóide ou de muito pouca remoção deste. As chamadas placas senis constituem-se em depósitos extracelulares de material amilóide e estão associadas com a lentificação e distorção dos processos neuronais. Este amilóide é o mesmo em qualquer outra parte do corpo, porém sua especificidade cerebral é conferida pelo componente β-amilóide, que é um fragmento curto, com 40-42 aminoácidos da proteína transmembrana, o precursor protêico-β-APP (proteína precursora de amilóide β). Os neurônios possuem uma anormalidade no seu DNA que codifica a proteína precursora de amilóide de forma alterada, levando à formação de depósitos de β-amilóide, ocasionando a morte do neurônio. (Stall, 2002)

Como fatores genéticos envolvidos descobertos até o momento destacam-se as mutações nos genes da proteína precursora de amilóide e das presenilinas 1 e 2, localizadas nos cromossomos 21, 14 e 1, respectivamente. Todos eles originam um modo de herança autossômica dominante. (Lautenschlager, 2002)

As mutações ocorridas no cromossomo 21 são suficientes para causar a doença de Alzheimer familiar autossômica dominante, com completa penetrância.

As primeiras pesquisas relacionadas aos fatores genéticos foram direcionadas ao cromossoma 21, tendo em vista a relação entre a demência e Síndrome de Down, que possibilitou a identificação da região onde se localiza o gen que sintetiza a proteína precursora de amilóide, implicada na fisiopatologia desta doença. (Ibáñez e Sáiz, )

Algumas mutações aumentam a produção de β-amilóide, que se agrega mais rapidamente. Contudo, as mutações que codificam duas novas proteínas, as presilinas 1 e 2 são fatores de risco para todas as formas de doença de Alzheimer. Suas funções ainda não estão muito claras, contudo, estudos têm demonstrado que elas participam da interação com β-APP e com o corpo celular neuronal, organizando o tráfico vesicular. Quando este processo é interrompido, a liberação de vesículas sinápticas e pré-sinápticas se alteram e o déficit de neurotransmissor pode levar à destruição neuronal.

O excesso de beta-APP é metabolizado por uma outra rota, a qual conduz à produção de β-amilóide, predominantemente de cadeia grande.

A outra hipótese para a DA está baseada na apoliproteína E (APOE). A APOE - é uma proteína que se liga ao amilóide e o remove (funcionamento normal). Quando alterada, não se liga ao β-amilóide deixando de removê-lo, o que ocasiona um acúmulo, formando placas e emaranhados e o neurônio morre.

O alelo E4 da apolipoproteína E (APOE4) é considerado um importante determinante da suscetibilidade à demência de Alzheimer. Indivíduos heterozigóticos para o alelo E4 possuem os odds ratio E2/E4= 2,6 e E3/E4= 3,2 comparados ao genótipo E3/E3 mais comum, ao passo que os indivíduos homozigóticos para o alelo E4 possuem um odds ratio de 14,9. Estes resultados dizem respeito a achados em metanálise de estudos clínicos e/ou de autópsias. (Lautenschlager, 2002)

Uma variante do gen da APOE foi encontrado no cromossoma 19, que sem dúvida não está presente em mais de 40% dos portadores. O alelo E4 da APOE confere um risco de desenvolvimento ao Alzheimer de maneira “dose-dependente”, ou seja, enquanto uma cópia deste alelo supõe um fator de risco de 3.6, a presença de duas cópias aumenta o risco para 18 vezes. (Ibáñez e Sáiz, 2000)

Recentemente, foi descoberto um novo gen associado com a doença de Alzheimer de início tardio, que não esta relacionada com a APOE. Está localizado no cromossoma 10 e no cromossoma 12, mas ainda se desconhece a proteína relacionada.

Todos os dados aqui dispostos foram apresentados de uma forma muito resumida, tão somente com o objetivo de facilitar a compreensão do papel dos TCE como fator de risco á DA. Sua complexidade é bastante grande e quem quiser aprofundar-se em seu conhecimento deve procurar as fontes referidas ou material acessório existente.

3. As hipóteses sobre os TCE como risco à DA

Já a algum tempo, estudos vêm apontando os TCE como fatores de risco ao desenvolvimento da DA. Lye e Shores, em 2.000, realizaram uma extensa revisão sobre o tema, mostrando que desde o trabalho inicial de Satz, em 1993 (o primeiro a construir um modelo compreensível ao entendimento), inúmeras outras contribuições da literatura nas áreas da epidemiologia, da neuropatologia e da bioquímica reforçaram a possibilidade de que os TCE possam ser um agente patogênico desse desenvolvimento. (Lye e Shores, 2000)

De lá para cá, as pesquisas e contribuições seguem ocorrendo, motivadas principalmente pelo fato de que há um aumento progressivo da prevalência tanto dos TCE como das DA.

Nemetz e cols., partindo do pressuposto de que o impacto dos TCE na patogenia da DA é controverso, realizaram um estudo para verificar se os dados encontrados pelo Projeto Epidemiológico de Rochester (1996), Estados Unidos, o qual concluiu que o início de uma DA é menor em quem sofreu TCE prévio do que a expectativa em geral, estava correto. De acordo com seus resultados, seu estudo contradisse o afirmado anteriormente, pois encontraram positividade na relação entre TCE e DA apenas naquelas pessoas em idades mais avançadas que sofreram TCE e, por isso, propensas ao desenvolvimento multifatorial e não único. (Nemetz e cols., 1999) É necessário dizer que nesse estudo não houve a análise da influência da APOE4.

Em contraponto, outro estudo, envolvendo ex-combatentes da II Guerra Mundial, sendo 548 que sofreram TCE de graus variados e 1228 sem traumas cerebrais, apontou, em seus resultados, que o TCE sofrido no início da idade adulta esteve associado com o aumento de risco para a DA e outras demências na idade tardia. Ao mesmo tempo, estava associado com o grau de gravidade do TCE sofrido. (Plassman e cols., 2000) Este estudo foi considerado pelos autores como o primeiro a utilizar um desenho prospectivo com metodologia compreensiva para acessar o caminho entre os TCE e as demências.

Pesquisas populacionais, por sua vez, também já foram realizadas. Teadale e cols. examinaram uma população de 98 pacientes admitidos numa unidade neurocirúrgica após terem sofrido um TCE, com o objetivo de verificar se aqueles com apolipoproteína E4 teriam um pior prognóstico do que os não a possuíam. As avaliações foram feitas inicialmente e 6 meses após o trauma. Os resultados foram positivos, ou seja, mostraram que os portadores da Apoe4 tiveram uma pior recuperação dos que aqueles sem ela. (Teasdale e cols., 1997) Com desenho semelhante, embora muito mais amplo, o Estudo MIRAGE, envolvendo populações de 2.233 portadores de AD e seus 14.668 membros familiares de primeiro-grau, realizados nos Estados Unidos, Canadá e Alemanha, avaliou os efeitos dos TCE e do genótipo APOE como fatores de risco para a DA. Como resultado, concluíram que há uma interação entre os TCE e a presença da APOE4, consistente com a hipótese de que os TCE favorecem a produção das placas de amilóide pelo aumento da expressão da APOE4. Também há evidências de que a APOE4 está associada com a deposição da proteína-beta-amilóide após os TCE. (Guo e cols., 2000)

As pesquisas com ratos de laboratório, submetidos a traumas cerebrais, têm mostrado evidências de os TCE, isoladamente, ao que parece, não são capazes de determinarem a neurodegeneração. Entretanto, quando associados com a presença da APOE4, há um efeito sinérgico entre esses fatores, favorecendo a cascata neurodegenerativa que resulta na DA. (Mayeux e cols., 1995; Smith e cols., 1998; Metha e cols., 1999; Horsburgh e cols., 2000; Hartman e cols., 2002; Iwata e cols., 2002; Ciallella e cols., 2002; Kotwal e cols., 2002)

Em uma situação de trauma cerebral, os portadores do alelo APOE-4 têm uma regeneração desfavorável em relação aos portadores dos alelos APOE-2 e APOE-3. Na situação de inflamação cerebral há um aumento da formação de β-amilóide A, que deveria ser removido pela APOE. Nos portadores de APOE-4, este, como não é efetivo na remoção, ocasiona um acúmulo levando a uma lesão cerebral, como descrito anteriormente.

Recentemente, Nandoe e cols. descreveram o caso de uma paciente, com 55 anos de idade, a qual foi diagnosticada com doença de Alzheimer 1 ano e meio após ter sofrido um acidente de carro, no qual ela sofreu uma concussão. Os autores discutem o caso segundo as hipóteses dos papéis dos TCE e da APOE4 existentes na paciente. (Nandoe e cols., 2002)

4. Comentários

Os estudos que procuram relacionar os TCE e a DA são cada vez mais freqüentes na literatura. Entretanto, de acordo com o conhecimento atual, as maiores evidências desse comprometimento envolvem a presença da apolipoproteína E, com o alelo E4.

Embora o mecanismo pelo qual a APOE4 confere risco para a DA e por qual razão a resposta pobre a um TCE não sejam conhecidos, esses processos patológicos parecem compartilhar de caminhos semelhantes. Apenas esse conhecimento já se constitui num grande passo, pois há credenciais suficientes nesses estudos já realizados que a hipótese dessa relação sinérgica entre as duas entidades neuropsicológicas é uma realidade.

5. Conclusão

Há esperanças que o desenvolvimento das pesquisas nessa importante área médica, nos seus mais variados campos, como na clínica, na epidemiologia, na neuroquímica e genética, consigam encontrar meios adequados para minimizar os efeitos dos TCE naqueles portadores da APOE4. Com isso, poderão ser reduzidos os riscos para a DA, ao menos nesses casos (que não poucos).

6. Referências Bibliográficas

1. ÁVILA, R.; MIOTTO, EC. (2003) - Funções executivas no envelhecimento normal e na doença de Alzheimer. J bras psiquiatr. 52 (1): 53-63.
2. CARAMELLI, P.; BARBOSA, MT. (2002) - Como diagnosticar as quatro causas mais freqüentes de demência? Rev Bras Psiquiatr. 24 (Supl I): 7-10.
3. HEININGER, K. (2000) - A unifying hypothesis of Alzheimer`disease. III. Risk Factors. Hum Psychopharmacol. 15 (1): 1-70.
4. LAUTENSCHLAGER, NT. (2002) - É possível prevenir o desenvolvimento da demência? Rev Bras Psiquiatr. 24 (Supl I): 22-7.
5. STALL, SM. (2002) - Psicofarmacologia. Base neurocientífica e aplicações práticas. 2 ed. Rio de Janeiro: Editora Médica e Científica Ltda.
6. IBÁÑEZ, A.; SÁIZ, J. (2000) - La genética molecular en los trastornos psiquiátricos. Interpsiquis. Available from URL: http://medpsico.com
7. LYE, TC.; SHORES, EA. (2000) - Traumatic brain injury as a risk factor for Alzheimer`s disease: a review. Neuropsychol Rev. 10 (2): 115-29.
8. NEMETZ, PN.; LEIBSON, C.; NAESSENS, JM. et al. (1999) - Traumatic brain injury and time to onset of Alzheimer`s disease: a population-based study. Am J Epidemiol. 149 (1): 32-40.
9. PLASSMAN, BL.; HAVLIK, RJ.; STEFFENS, DC. et al. (2000) - Documented head injury in early adulthood and risk of Alzheimer`s disease and other dementias. Neurology. 55 (8): 1158-66.
10. TEASDALE, MG.; NICOLL, JAR.; MURRAY, G.; FIDDES, M. (1997) - Association of apolipoprotein E polymorphism with outcome after head injury. Lancet. 350: 1069-71.
11. GUO, Z.; CUPPLES, LA.; KURS, A. et al. (2000) - Head injury and the risk of Alzheimer`s disease in the MIRAGE study.
12. MAYEUX, R.; OTTMAN, R.; MAESTRE, G. et al. (1995) - Synergistic effects of traumatic brain injury and apolipoprotein-epsilon 4 in patients with Alzheimer`s disease. Neurology. 45 (3): 555-57.
13. SMITH, DH.; NAKAMURA, M.; McINTOSH, TK. et al. (1998) - Brain trauma induces massive hippocampal neuron death linked to a surge in beta-amyloid levels in mice overexpressing mutant amyloid precursor protein. Am J Pathol. 153 (3): 1005-10.
14. METHA, KM.; OTT, A.; KALSMIJ, S. et al. (1999) - Head trauma and risk of dementia and Alzheimer disease: The Rotterdan Study. Neurology. 53 (9): 1939-62.
15. HORSBURG, K.; McCARRON, MO.; WHITE, F.; NICOLL, JAR. (2000) - The role of apolipoprotein E in Alzheimer`s disease, acute brain injury and cerebrovascular disease: evidence of common mechanisms and utility of animal models. Neurobiology of Aging. 21: 245-55.
16. HARTMAN, RE.; LAURER, H.; LONGHI, L. et al. (2.002) - Apolipoprotein E4 influences amyloid deposition but not cell loss after traumatic brain injury in a mouse model of Alzheimer`s disease. J Neurosci. 22 (23): 10083-7.
17. IWATA, A.; CHEN, XH.; McINTOSH, TK. et al. (2002) - Long-term accumulation of amyloid-beta in axons following brain trauma without persistent upregulation of amyloid precursor protein genes. J Neuropathol Exp Neurol. 61 (12): 1056-68.
18. CIALLELLA, JR.; IKONOMOVIC, MD.; PALJUG, WR. et al. (2002) - Changes in expression of amyloid precursor protein and interleukin-1beta after experimental traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma. 19 (12): 1555-67.
19. KOTWAL, GJ.; LAHIRI, DK.; HICKS, R. (2002) - Potential intervention by vaccinia virus complement control protein of the signals contribuiting to the progression of central nervous system injury to Alzheimer`disease. Ann N Y Acad Sci. 973 (11): 317-22.
20. NANDOE, RD.; SCHELTENS, P.; EIKELENBOOM, P. (2002) - Head trauma and Alzheimer`s disease. J Alzheimers Dis. 4 (4): 303-8.

* Trabalho elaborado no Departamento de Pesquisa do Centro de Estudos José de Barros Falcão (CEJBF)/Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA).