Volume 22 - Novembro de 2017
Editor: Giovanni Torello

 

Abril de 2003 - Vol.8 - Nº 4

Artigo do mês

O fenômeno da apoptose nos traumatismos craniencefálicos*

Carlos Alberto Crespo de Souza
Doutor em Psiquiatria e Professor do Curso de Especialização em Psiquiatria do CEJBF/FFFCMPA

1. INTRODUÇÃO

A apoptose é um fenômeno singular no qual milhões de células de nosso organismo morrem a todo momento. De acordo com pesquisas, há indicadores de que a saúde de todos os organismos multicelulares, incluindo os seres humanos, depende não somente da capacidade do corpo de produzir novas células, mas também da capacidade de cada célula se autodestruir quando se tornam enfermas. (Duke et al, 1996)

Pesquisadores que estudaram o desenvolvimento embrionário, no início do século 20, foram os primeiros a compreender que a morte das células não é, como se pensava, prejudicial ao organismo, mas, de fato, necessária. Pelos idos de 1950, eles haviam mostrado que os seres multicelulares obtinham a sua forma final pela eliminação seletiva de células. Por exemplo, o girino elimina a sua cauda durante a sua metamorfose em sapo; mamíferos eliminam incontáveis neurônios enquanto o seu sistema nervoso se desenvolve. Os microscopistas têm identificado os principais sinais que distinguem essa morte fisiológica de uma destruição acidental, que é a necrose.

Este processo crítico, hoje conhecido como apoptose ou morte programada, foi negligenciado durante muito tempo. Entretanto, nos anos mais recentes, ocorreram significativos progressos na compreensão de como o suicídio celular é habilitado e controlado. Constituem-se em alguns exemplos de células apoptóticas nos organismos adultos as que fazem parte dos seguintes tecidos: olho, intestino, pele, timo, útero e outros tecidos.

No olho: a lente do olho, formada embrionariamente, consiste de células apoptóticas que tem seu citoplasma substituído por uma proteína transparente que forma o cristalino. No intestino: as células que compõem as projeções das paredes do intestino (microvilosidades) surgem da base dessas projeções e migram até o topo desta, onde morrem e descamam. Na pele: as células da pele começam a sua vida nas camadas mais profundas e então migram para a superfície, onde sofrem apoptose. As células mortas formam a camada protetora chamada de queratina. No timo: os linfócitos T, os glóbulos brancos que são os componentes críticos do sistema imune tornam-se maduros no timo. Aqueles que perdem a sua função ou que poderão eventualmente atacar os tecidos do próprio organismo, cometem suicídio antes que tenham a chance de cair na corrente sangüínea. No útero: quando as células da parede uterina morrem e descamam durante a menstruação, elas o fazem por apoptose. Outros tecidos: células que se tornam infectadas por um vírus ou toleram mutações genéticas irreparáveis, freqüentemente cometem suicídio. (Ibid)

De acordo com o conhecimento atual, a regulação da apoptose, para mais ou para menos, contribui, provavelmente, para as mais variadas doenças, como câncer, SIDA, Alzheimer e artrite reumatóide. Por exemplo, o malogro de uma célula alterada geneticamente em cometer o suicídio, pode contribuir para o desenvolvimento do câncer.

O descontrole da apoptose pode contribuir para muitas outras doenças, como a retinite pigmentosa (um tipo de cegueira) e a osteoporose. Embora já exista um conhecimento mais exato sobre alguns processos que determinam a desregulação, ainda falta muito a conhecer.

John Kerr, Andrex Wylie e Alaister Currie, autores que cunharam o termo em 1972, adotaram a palavra grega apoptosis para designar esse tipo de morte celular, com significado de “decaimento”, como o fenômeno que ocorre na queda das pétalas de uma rosa ou no das folhas de uma árvore. (Duke et al, 1996) Com isso, quiseram eles diferenciar a morte por necrose celular - onde a célula é uma vítima passiva - da apoptose, onde a célula possui um papel ativo, com um gasto de energia para levar à sua própria morte.

O fenômeno da desregulação ou do descontrole envolve inúmeros mecanismos biológicos, como um conjunto de proteínas que pode servir como arma de autodestruição. Outros mecanismos envolvem os receptores de mensagens que podem ignorar certas mensagens químicas ou fazer com que as células entrem em dúvida se devem ou não sofrer divisão celular.

Como o tema é muito complexo, com inúmeras constatações já feitas e hipóteses arroladas, ficaria muito extenso fazer aqui uma explanação de todos os mecanismos supostamente envolvidos. Nosso interesse, relacionado ao tema deste artigo, diz respeito ao entendimento desse fenômeno por ocasião dos traumatismos craniencefálicos.

A introdução feita teve o sentido de evidenciar o fenômeno que ocorre nos seres humanos e apresentar uma vaga idéia geral sobre o que pode determinar em termos de saúde ou de doença. Porém, o interesse principal deste artigo é o de levantar questões sobre o fenômeno da apoptose que ocorre após os traumatismos craniencefálicos, suas repercussões e possíveis medidas corretivas ou reguladoras.

2. O QUE SE SABE SOBRE A APOPTOSE NO SISTEMA NERVOSO

Os estudos sobre a morte celular e os mecanismos reguladores tornaram-se um aspecto central na biologia durante a última década. Isto, de maneira especial, ocorreu no que diz respeito ao sistema nervoso, onde a morte neuronal é igualmente tão importante quanto o mecanismo fisiológico da eliminação neuronal no desenvolvimento e como resultado das patologias neurodegenerativas. (Contestabile, 2002)

Extensa morte neuronal ocorre nos estágios iniciais do desenvolvimento cerebral de maneira a igualar o número de neurônios com o tamanho de suas áreas de projeção, um processo que é regulado por inúmeros fatores, como a produção de neurotrofinas e condução dos potenciais de ação à atividade sináptica. Há um aproximado consenso a respeito do fato de que a morte neuronal no desenvolvimento é apoptótica por natureza. No que diz respeito a morte neuronal em condições patológicas, há poucas dúvidas de que a morte programada (isto é, apoptótica) desempenha um papel significativo em muitas doenças degenerativas, mesmo se há prevalência de necrose que pode ocorrer em algumas lesões cerebrais agudas.

Enquanto a apoptose tem sido considerada, desde o início de suas descrições, como um processo ativo que requer síntese do DNA e de proteínas, crescentes evidências sugerem que a apoptose típica e a necrose são as facetas extremas de uma ampla variedade de caminhos para a morte. (Ibid)

Já houve a observação, por parte de cientistas, das células sofrerem apoptose. Durante esse processo não ocorre um aumento de tamanho ou inchaço das células, como na necrose. Ao invés disso, foram constatadas que as células moribundas primeiro se encolhem e se destacam das células vizinhas. Logo em seguida começam a aparecer bolhas nas superfícies dessas células, que desaparecem e reaparecem prontamente. As organelas internas retém as suas estruturas, mas o núcleo, que na necrose sofre pouca alteração, muda drasticamente quando da apoptose. De maneira conspícua, o núcleo começa a se dispersar, e a cromatina (o DNA cromossômico com suas respectivas proteínas) a se condensar em uma ou mais bolhas, próximo ao envelope nuclear. Nesse ponto, as células apoptóticas são, freqüentemente, ingeridas pelas células vizinhas, incluindo os macrófagos, presentes em todos os tecidos sem incitar uma resposta inflamatória. Células moribundas que não são consumidas podem sofrer novas mudanças: tipicamente o núcleo se fragmenta e as células se dividem em muitos corpos apoptóticos que podem conter uma peça ou duas do núcleo. Como antes, esses corpos são removidos de maneira silenciosa. ( Duke et al, 1996)

De acordo com Contestabile, o conceito de apoptose é utilizado para designar o processo da morte celular que parece requerer a ativação organizada dos caminhos metabólicos celulares e os quais mostram, a cada passo desse processo, aspectos nucleares típicos de apoptose, como a condensação de cromatina e a fragmentação do nucleossoma do DNA. (Contestabile, 2002)

A maioria dos estudos que têm observado esse fenômeno, tanto in vitro como in vivo, são feitos com ratos de laboratório. Há muito a falar ou dizer sobre esse fenômeno, o que não cabe aqui esplanar por sua extensão. Dentro deste tópico, resta dizer, à guisa de conhecimento e indicação para estudos, que as células granulares cerebelares constituem-se na mais ampla e homogênea população neuronal de cérebros de mamíferos e que, por isso, constituem-se, no momento, o modelo de eleição para o estudo da correlação celular e molecular dos mecanismos de sobrevivência ou apoptose e neurodegeneração ou neuroproteção.

3. A APOPTOSE NOS TRAUMATISMOS CRANIENCEFÁLICOS

De acordo com experiências com ratos de laboratórios, submetidos a traumas craniencefálicos, é possível identificar, através de exames microscópicos, a diferenciação entre a morte celular por necrose com aquela determinada por apoptose. Em face dessas experiências e conhecimento, há o entendimento de que os mesmos fenômenos ocorrem, também, entre os seres humanos que sofrem traumatismos cerebrais.

Naturalmente, difícil ou impossível nos casos dos seres humanos é poder distinguir uma situação da outra, tanto pela variabilidade de resposta do sistema neuronal de cada pessoa traumatizada (cada cérebro traumatizado possui uma resposta única), como pela impossibilidade de verificação microscópica, a não ser com uma pessoa já falecida.

Porém, de acordo com a bibliografia internacional consultada, esses fenômenos distintos são aceitos como realmente existentes entre os seres humanos após sofrerem traumas cerebrais.

Assim sendo, poderíamos dividir as resultantes dos traumatismos craniencefálicos de um ponto de vista fisiopatológico segundo esses dois fenômenos distintos, embora inextricavelmente interligados: morte por necrose e morte por apoptose celular. Cabe novamente registrar que há impossibilidade de sua distinção in vivo entre os seres humanos.

Quando ocorrem traumatismos craniencefálicos denominados de graves, moderados ou abertos, com hemorragias, lacerações, perda de substância, fraturas e edema, é mais provável que surjam as lesões promotoras de necrose celular. Por outro lado, quando ocorrem traumatismos craniencefálicos fechados, sem nenhum dos componentes acima, determinados, em sua maioria, por concussões, o mais provável é que aconteçam as mortes por apoptose. Entretanto, em ambas as condições, os fenômenos podem estar presentes lado a lado, com predomínio de um ou de outro.

4. FISIOPATOLOGIA CEREBRAL APÓS OS TRAUMATISMOS CEREBRAIS

Os traumatismos craniencefálicos, de qualquer tipo (graves, moderados ou leves) provocam alterações em vários aspectos da fisiologia cerebral, tais como desregulação da homeostasia iônica, alteração da neurotransmissão, ruptura na biossíntese e transporte de neurotransmissores, variação conformacional de proteínas receptoras e de outros componentes neuronais intracelulares. Essas alterações funcionais, nem sempre detectáveis pela técnicas de neuroimagem, desenvolvem modificações comportamentais ativas que interferem na vida subseqüente dos indivíduos acometidos. (Alexander, 1995)

Após o traumatismo cerebral pode ocorrer degeneração neuronal por vários mecanismos, classificados como primários e secundários. Entre os primeiros estão as alterações estruturais do parênquima do SNC e dos vasos que o suprem, enquanto mecanismos secundários envolvem uma complexa interação de vários processos que abrangem a liberação excessiva no neurotransmissor glutamato, uma liberação acentuada de Ca2+ intracelular, a ativação de cascatas de segundos mensageiros, principalmente do ácido araquidônico, alterações na atividade gabaérgica e peroxidação lipídica induzida por radicais livres. (Ahmed, 2.000; Hall, 1996)

Cada um desses aspectos envolvidos mereceria uma exposição sobre como se processam suas alterações, entretanto, considerando o pequeno espaço proporcionado à publicação desse estudo, não serão aqui discriminados. Sua leitura poderá ser feita no livro constante da bibliografia. (Crespo de Souza, CA, 2003)

Encontram-se entre os traumatismos craniencefálicos graves e moderados - relativos aos traumas abertos - as alterações mais primárias, pela promoção de lesões de parênquima e de vasos sangüíneos, possivelmente com predomínio de morte por necrose celular.

Por sua vez, encontram-se entre os traumatismos craniencefálicos leves - relativos aos traumas fechados - as alterações mais secundárias, com predomínio de morte por apoptose.

É necessário enfatizar que, independentemente do tipo de traumatismo, ambos os processos de morte celular podem ocorrer, havendo tão somente o predomínio de uma ou de outra na dependência da gravidade do trauma.

De acordo com Persinger, experiências e comportamentos gerados após o trauma cerebral podem ser provocados por ativação exagerada de determinados grupos neuronais, e não por sua necrose. Diz ele: “a necrose focal está associada à liberação do controle dentro de uma população de neurônios inibidos por aquelas células que foram danificadas.” (Persinger, 1995)

Portanto, sintomas positivos produzidos por lesões cerebrais, mesmo que mínimas, são devidos, principalmente, a uma inação dos processos inibitórios. Como o GABA controla várias funções corticais superiores e tem ação igualmente na atividade da formação reticular, as manifestações clínicas de sua depleção podem abarcar uma gama de alterações funcionais, desde o desencadeamento de ansiedade, impulsividade, até mudanças significativas no ciclo sono-vigília devido à disfunção no sistema circadiano. A ausência de inibição sobre o sistema serotoninérgico pode ser responsável por essas últimas manifestações, enquanto a desinibição da substância cinzenta periaqueductal pode conduzir à liberação dos sistemas neurológicos relacionados com o medo, provocando, também, ansiedade. (Brum e Crespo de Souza, 2.003)

Por outro lado, como o processo operativo da memória requer a participação de circuitos hipocampais que estão sob a influência de potenciais inibitórios pós-sinápticos mediados pelo GABA, o fenômeno da amnésia pós-traumática (APT) pode refletir a ruptura desses potenciais inibitórios. Como os neurônios hipocampais são espacialmente mais próximos do que os neurônios de outras áreas corticais, a redução do espaço intercelular aumenta o risco de descarga paroxística pelo aumento da impedância compartilhada, facilitando a despolarização subclínica ocasionada pela baixa concentração de GABA, produzindo microconvulsões no interior das formações hipocampais-amigdalóides com várias conseqüências funcionais, como a amnésia pós-traumática e outras manifestações clínicas, tais como experiências alucinatórias e agitação psicomotora. (Persinger, 1995)

De acordo com esse autor, a amnésia pós-traumática é hoje um fenômeno reconhecido como resultante da ruptura da manutenção dos potenciais inibitórios pós-sinápticos. Segundo ele, há fortes indícios de que a duração da APT e de seu término possam ser uma conseqüência direta de microconvulsões subclínicas (não constatáveis pelos eletroencefalogramas tradicionais). Ao mesmo tempo, de acordo com seu pensamento, são essas convulsões protraídas ou subclínicas que promovem, também, as mortes celulares neuronais (especialmente as apoptóticas). (Crespo de Souza e Rivas Nieto, 2003)

5. AÇÕES CORRETIVAS IMEDIATAS INDICADAS

Duas importantes manifestações podem ocorrer enquanto um paciente traumatizado cerebral ainda se encontra numa fase aguda pós-traumática: agitação psicomotora e alucinações. Embora as alucinações posam ser vistas como “sintomas psíquicos” e as alterações no comportamento como pertencentes à área psiquiátrica, na verdade constituem-se em sintomas decorrentes do próprio TCE sofrido. Ou seja, são manifestações de fundo orgânico ou reconhecidas como primárias (dependentes das alterações cerebrais sofridas) ou neuropsiquiátricas.

As alucinações, que as mais das vezes são de caráter místico ou religioso, pouco são registradas nos documentos médicos. Porém, são sugestivas de um tipo de atividade elétrica semelhante àquela produzida por estimulação cirúrgica direta, coincidindo com o desarranjo determinado pelos TCE.

Como vimos anteriormente, tais manifestações podem ocorrer na vigência da amnésia pós-traumática, a qual estará presente enquanto durar a morte celular promovida pelas convulsões subclínicas. Então, a presença da amnésia pós-traumática está a indicar que as mortes celulares estão acontecendo e quanto mais tempo levar a amnésia pós-traumática mais extensa será a morte celular.

Faz-se necessário que as microconvulsões límbicas sejam interrompidas em seu processo nestas fases agudas pós-traumáticas. Com esse conhecimento, torna-se imperativa a indicação de anti-convulsivantes para esses pacientes.

Ao mesmo tempo, é importante dizer que o emprego de neurolépticos antipsicóticos, como a clorpromazina ou o haloperidol, tanto para esses pacientes com alucinações como para os com agitação psicomotora, está fortemente contra-indicada. Essas medicações podem desenvolver excesso colinérgico e ricochete ou reativação das convulsões límbicas. (Persinger, 1995)

Uma forma alternativa para não utilizar neurolépticos nessas situações, que podem se tornar dramáticas, é o emprego do citalopram (20 mg/dia) acrescido de carbamazepina (600 mg/dia). Boa resposta para a agitação foi obtida com o uso de medicamentos que modulam tanto a dopamina como a noradrenalina, tal como o bupropion. O divalproato também foi empregado, conforme estudo de 29 pacientes acompanhados numa unidade de internação de traumatizados cerebrais agudos, com bons resultados. (Perino et al, 2.000; Teng et al, 2001; Showalter e Kimmmel, 2001)

Deve-se mencionar que todos esses estudos foram únicos, não havendo a reprodução do emprego desses medicamentos em outros, de forma a validar sua utilização. É necessário lembrar que, também aqui, tudo ainda é muito novo, sem nenhuma outra experiência clínica anterior.

6. SUBSTÂNCIAS EM PESQUISA PARA IMPEDIR TAL FENÔMENO

Substâncias continuam a ser testadas em ratos de laboratórios submetidos a traumas craniencefálicos sob a ótica da apoptose. Algumas delas têm se mostrado como anti-apoptóticas e, conseqüentemente, favoreceriam o impedimento da morte celular e de suas conseqüências (quanto mais morte celular, maior o comprometimento neurológico posterior). (Faden et al, 2.003)

De acordo com os estudos atuais, o processo apoptótico tem sido reconhecido como responsável por outras patologias, entre as quais a Doença de Alzheimer e Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e todas as outras condições cerebrais agudas, como as isquemias e, naturalmente, pelos resultantes de traumas craniencefálicos e da medula espinhal. (Waldmeier, 2.003) Os estudos também têm identificado algumas semelhanças nesses processos, embora as pesquisas não possuam ainda elementos suficientes para distingui-los em seus caminhos ao desenvolvimento dessas variadas manifestações psicopatológicas.

Por outro lado, algumas dessas substâncias testadas têm se mostrado como exacerbadoras do processo apoptótico. (Fee et al, 2.003; Lu et al, 2.003) Sem dúvida, já é uma importante conquista o conhecimento de substâncias capazes de impedir ou de propagar o processo apoptótico. Entretanto, o aprendizado sobre a possibilidade de que sejam impeditivas ou exacerbadoras do processo degenerativo ainda está em andamento. Um complicador sério está no fato de que as experiências são feitas com ratos de laboratório. Até que ponto podem ser transponíveis aos seres humanos é uma questão a ser devidamente avaliada.

Essas experiências, que buscam impedir, atenuar, proteger ou recuperar as lesões determinadas pela degeneração cerebral, resultante do processo apoptótico, onde se incluem os traumas cerebrais, ainda se encontram em fases iniciais, embora grandes esforços de pesquisas seguem sendo realizados em inúmeros países.

7. CONCLUSÃO

O entendimento sobre a apoptose, passo a passo, descortina algo de significativa importância para a prevenção de seu processo destrutivo quando isso ocorrer de forma negativa para os seres humanos. A frase “Apoptose para o bem e para o mal” sintetiza, de forma muito simples, a magnitude desse conhecimento ainda a esclarecer.

Pincelando, aqui, apenas as conseqüências dos TCE, é necessário lembrar que a cada ano, nos Estados Unidos, em torno de 500.000 pessoas ou mais são permanentemente inabilitadas e que, a cada 15 segundos, alguém, usualmente uma pessoa jovem, sofre uma lesão cerebral. Embora não tenhamos no Brasil e na América Latina dados epidemiológicos que mostrem os dados dessa inabilitação ou prejuízo psicossocial, acreditamos que as cifras não devem ser muito diferentes.

Por isso, ao finalizar, novamente enfatizando a importância dessas novas descobertas, registramos o que afirmou McIntosh sobre as conseqüências dos TCE: “Lamentavelmente, constituem-se numa epidemia que a maior parte das pessoas ignora existir, e até agora não há nenhum tratamento clínico capaz de tratar efetivamente a lesão sofrida.” (McIntosh et al, 2.001)

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. DUKE, RC.; OJCIUS, DM.; DING-E YOUNG, J. (1996) - Scientific American. Apoptose para o bem e para o mal. Tradução de Antonio Carlos Bandouk. http://intermega.com.br/biotemas/apoptose.htm
  2. CONTESTABILE, A. (2002) - Cerebellar granule cells as a model to study mechanisms of neuronal apoptosis or survival in vivo and in vitro. The Cerebellum. 1(1): 41-55.
  3. ALEXANDER, M. (1995) - Mild traumatic brain injury : pathophysiology, natural history, and clinical management. Neurology. 45: 1253-60.
  4. AHMED, SM.; RZIGALINSKI, BA.; WILLOUGBY, KA.; SITTERDING, HA.; ELLIS, EF. (2.000) - Stretch induced injury alters mitochondrial membrane potential anal cellular ATP in cultured astrocytes and neurons. J Neurochem. 74 (5): 1951-60.
  5. HALL, ED. Mechanisms of secondary CNS injury. In: PALMER, JD. (1996) - Neurosurgery. New York: Churchill Livingstone, p. 505-10.
  6. CRESPO DE SOUZA, CA. (2003) - Neuropsiquiatria dos Traumatismos Craniencefálicos. Rio de Janeiro: Revinter, 294 p.
  7. PERSINGER, M. (1995) - Neuropsychologica principia brevita: an appplication to traumatic (acquired) brain injury. Psichological Report. 77: 707-24.
  8. BRUM, AFM.; CRESPO DE SOUZA, CA. Fisiopatologia cerebral após os traumatismos craniencefálicos. In: CRESPO DE SOUZA, CA. (2003) - Neuropsiquiatria dos Traumatismos Craniencefálicos. Rio de Janeiro: Revinter, p. 37- 49.
  9. CRESPO DE SOUZA, CA.; RIVAS NIETO, JC. Tratamento dos TCE em suas implicações neuropsiquiátricas. In: CRESPO DE SOUZA, CA. (2003) - Neuropsiquiatria dos Traumatismos Craniencefálicos. Rio de Janeiro: Revinter, 194-211.
  10. PERINO, C.; RAGO, R.; CICOLIN, A. et cols. (2.000) - Mood and behavioural disorders following tarumatic brain injury: clinical evaluation and pharmacological management. Brain Injury. 15 (2): 139-48.
  11. TENG, CJ.; BHALERAO, S.; LEE, Z. et cols. (2.001) - The use of bupropion in the treatment of restlessness after a traumatic brain injury. Brain Injury. 15 (5): 463-7.
  12. SHOWALTER, PEC.; KIMMEL, DN. (2.000) - Agitatet symptom response to divralproex following acute brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 12: 395- 7.
  13. FADEN, AI.; KNOBLACH, SM.; CERNAK, I. et cols. (2003) - Novel diketopiperazine enhaces motor and cognitive recovery after traumatic brain injury in rats and shows neuroprotection in vitro and in vivo. J Cereb Blood Flow Metab. 23 (3): 342-54.
  14. WALDMEIER, PC. (2003) - Prospects for antiapoptotic drug therapy of neurodegenerative diseases. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 27 (2): 303-21.
  15. FEE, D.; CRUMBAUGH, A.; JACQUES, T. et cols. (2003) - Activated/effector CD4(+) T cells exacerbate acute damage in the central nervous system following traumatic brain injury. J Neuroimmunol. 136 (1-2): 54-66.
  16. LU, J.; MOOCHHALA, S.; SHIRHAN, M. et cols. (2003) - Nitric oxide induces macrophage apoptosis following traumatic brain injury in rats. Neurosci Lett. 339 (2): 147-50.
  17. McINTOSH; WIELOCH; MATHIASSON et cols. (2001) - University of Pennsylvania and other collaboarative in Sweden and Spain. Available from URL: http://www.neuroskilss.com/pr-progenitor.

* Trabalho elaborado no Departamento de Pesquisa do Centro de Estudos José de Barros Falcão (CEJBF)/Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA).


TOP