Volume 11 - Março de 2006
Editor: Giovanni Torello


Junho de 2000 - Vol.5 - Nş 6

Psiquiatria Baseada em Evidências

Uso dos "Novos" Anticonvulsivantes no
Transtorno Afetivo Bipolar

Dr Antonio Carlos Lopes

Nos últimos anos, tem-se difundido o uso do carbonato de lítio no tratamento e prevenção de recaídas do transtorno afetivo bipolar (TAB). Observamos porém, na prática clínica, que uma parcela dos pacientes continuam apresentando episódios depressivos/maníacos, apesar da administração adequada do lítio. Noutros casos, encontramos situações nas quais existem contra-indicações absolutas ou relativas ao uso deste sal, ou indicações preferencias de outras substâncias estabilizadoras do humor. Neste sentido, anticonvulsivantes como o ácido valpróico e a carbamazepina acabam sendo utilizadas como segunda opção no tratamento, ou em combinação ao lítio.

Atualmente, novos (e velhos) anticonvulsivantes começam a ser testados para o tratamento e profilaxia do TAB. Relatos de caso de resultados positivos, estudos abertos de seguimento de coortes de pacientes e, eventualmente, ensaios clínicos, estão sendo publicados recentemente. Já alguns artigos de revisão estão disponíveis. Pretendo, neste mês, resumir os achados de algumas destas revisões. Certamente, esta NÃO é uma revisão sistemática/meta-análise, sofrendo portanto de todos os viéses de uma revisão tradicional (principalmente por ser um resumo de algumas revisões). Inicio pelas medicações mais estudadas na atualidade.

Lamotrigina

A lamotrigina é no presente momento uma das medicações apresentando os mais estudos quanto a aplicações no TAB, especialmente na depressão bipolar, razão pela qual pretendo descrevê-la em detalhes. É um anticonvulsivante da classe das feniltriazinas, efetivo no tratamento de ataques epilépticos parciais complexos. Seu metabolismo se dá preferencialmente através de glicuronização hepática, e em menor grau por metilação e oxidação. É absorvida de forma completa (98% de biodisponibilidade) e rápida (pico de concentração em 2,5 horas). A ligação a proteínas plasmáticas é moderada (55 %) e apresenta uma meia-vida relativamente longa (24 horas, no uso crônico) (Calabrese et al., 1998; Ferrier, 1998; Post et al., 1998). A monitorização periódica dos níveis plasmáticos não se faz necessária. A lamotrigina não induz as enzimas do sistema P450. A carbamazepina, no entanto, induz o metabolismo da lamotrigina, exigindo o uso de doses superiores de lamotrigina, quando associada à carbamazepina. O oposto ocorre em relação ao ácido valpróico, o qual inibe o metabolismo da lamotrigina, com doses inferiores desta última devendo ser cuidadosamente administradas (tabela 1) (Calabrese et al., 1998). Parece não induzir a teratogenicidade em modelos animais.

Tabela 1. Esquema de doses de introdução da lamotrigina no transtorno afetivo bipolar*.

Semana

Monoterapia ou combinada a medicações sem indução/inibição enzimática

Carbamazepina concomitante (ou indutores hepáticos)

Valproato concomitante

1 e 2

25 mg/dia

50 mg

25 mg, dia sim, dia não

3 e 4

50 mg/dia

50 mg, 2 x/dia

25 mg/dia

5

100 mg/dia

100 mg, 2 x/dia

50 mg/dia

6

150 mg/dia

150 mg, 2 x/dia

50 mg/dia

7

200 mg/dia

200 mg, 2x/dia

75 mg/dia

8

125 mg, 2x/dia

250 mg, 2x/dia

75 mg/dia

9

150 mg, 2x/dia

300 mg, 2x/dia

100 mg/dia

10

175 mg, 2x/dia

350 mg, 2x/dia

100 mg/dia

11

200 mg, 2x/dia

350 mg, 2x/dia

125 mg/dia

12

225 mg, 2x/dia

350 mg, 2x/dia

125 mg/dia

13 e 14

250 mg, 2x/dia

350 mg, 2x/dia

150 mg/dia

15 e 16

250 mg, 2x/dia

350 mg, 2x/dia

175 mg/dia

Dose máxima

250 mg, 2x/dia

350 mg, 2x/dia

200 mg/dia

* = segundo Calabrese et al., 1998.

A lamotrigina estabiliza a membrana neuronal, promovendo o prolongamento do estado de inativação do neurônio, através do bloqueio de canais de sódio tipo 2, em seus estados de inativação lenta. O uso crônico da medicação estimula este estado. A liberação de neurotransmissores excitatórios do sistema glutamatérgico é reduzida, com o bloqueio de canais de sódio. Atua também como um antagonista de canais de cálcio e possivelmente como bloqueador na recaptação de serotonina (Ferrier, 1998; Post et al., 1998).

Tem-se publicado inúmeros relatos de caso e estudos abertos de seguimento de coortes de pacientes recebendo lamotrigina, sugerindo um possível efeito positivo, especialmente na depressão bipolar, em episódios mistos e nos rápidos cicladores (Calabrese et al., 1998; Ferrier, 1998; Post et al., 1998). Ensaios clínicos começam a ser realizados. Post et al., 1998, por exemplo, descrevem o estudo preliminar de Frye et al., 1997, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de 6 semanas, comparando lamotrigina a gabapentina ou placebo. Relata-se uma melhora de 52 % (moderada a importante) nos escores da escala Clinical Global Impression (CGI) nos pacientes tomando lamotrigina, comparado a 22 % nos pacientes com placebo. Já na quarta semana de tratamento, os pacientes responsivos apresentavam diferenças significantes na escala de depressão de Hamilton, quando comparados aos não-responsivos. Calabrese et al., 1999, idealizaram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 7 semanas, em 3 grupos de pacientes com depressão bipolar (tipo I): 66 indivíduos recebendo inicialmente placebo; 66 com lamotrigina, 50 mg/dia e 63 com lamotrigina, 200 mg/dia. Realizou-se análise por intenção de tratar. Lamotrigina, 200 mg/dia, demonstrou eficácia antidepressiva significante nas escalas de Hamilton para depressão, Montgomery-Asberg, Mania Rating Scale e CGI. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, exceto quanto a maior incidência de cefaléia nos grupos com lamotrigina. Houve, no entanto, o desencadeamento de episódios mistos/hipomania em 2 pacientes com lamotrigina, 50 mg/dia, e 5 pacientes com lamotrigina, 200 mg/dia, versus 3 pacientes com placebo.

Habitualmente, o perfil de efeitos adversos da lamotrigina inclui tonturas, tremores, sonolência, cefaléia, náuseas, insônia, diplopia e ataxia. "Rash" cutâneo é um importante efeito colateral, às vezes de grave intensidade, exigindo o uso de corticosteróides. Um estudo relata uma incidência de "rash"cutâneo em até 15 % dos pacientes (Calabrese et al., 1996, citado por Calabrese et al., 1998). Há relatos ocasionais de delirium, depressão e psicose induzidos pela lamotrigina (McKee & Brodie, 1996, citado por Ferrier, 1998).

Apesar de alguns resultados positivos, inclusive em ensaios clínicos, os dados aparentemente são ainda muito preliminares para que se tenha certeza sobre a real eficácia/efetividade da lamotrigina no TAB, inclusive no que tange à depressão bipolar.

Gabapentina

A gabapentina é um anticonvulsivante estruturalmente relacionado ao ácido gama-aminobutírico (GABA). Seu mecanismo de ação ainda não é bem conhecido. Em estudos "in vitro", a gabapentina atuava aumentando a atividade da enzima ácido glutâmico descarboxilase, o "turnover" de GABA ("in vivo"), e de suas respostas não-sinápticas. Haveria aumento na liberação de GABA e redução na liberação potássio-induzida de vários neurotransmissores (noradrenalina, dopamina, serotonina) (Ferrier, 1998).

A gabapentina não é metabolizada em seres humanos. Apresenta excreção renal. Possui a vantagem de não se ligar a proteínas plasmáticas e não possuir interações conhecidas com os principais anticonvulsivantes ou contraceptivos. Seu índice terapêutico é elevado, com perfil de efeitos adversos relativamente benigno (amiúde, sonololência, tontura, ataxia, fadiga).

Já existem vários estudos abertos de seguimento de pacientes bipolares em uso de gabapentina concomitante a outro estabilizador do humor, a maioria deles bipolares refratários, ou hipomaníacos, depressão bipolar e estados mistos. Doses mais efetivas aparentemente situam-se ao redor de 1500 a 2400 mg/dia. Há autores aventando se haveria talvez algum efeito profilático nas crises, com seu uso prolongado. Em um estudo duplo-cego (Frye et al., 1997), citado por Post et al., 1998, as taxas de melhora com a gabepentina (27 %) não foram superiores a placebo (22 %).

Ainda é cedo para termos certeza se a gabapentina é realmente eficaz/efetiva no TAB. Os resultados são ainda muito preliminares para termos alguma certeza, apesar de séries de relatos positivos.

Topiramato

Este anticonvulsivante possui várias ações, como inibidor da anidrase carbônica, bloqueador do receptor AMPA do sistema glutamatérgico, bloqueador de canais de sódio e propriedades GABAérgicas. Estudos abertos preliminares, segundo Post et al, 1998, sugerem algum efeito estabilizador do humor em bipolares refratários. Ao contrário de outros anticonvulsivantes, costuma induzir a perda de peso.

Etossuximida e misolina

A etossuximida é utilizada nas crises de ausência. A princípio, pode exacerbar doença psiquiátrica prévia ou induzir a psicose em epilépticos. Não se sabe sobre seu efeito no TAB. A misolina, outro agente contra crises de ausência, possui um relato de efetividade (citado por Post et al., 1998).

Tiagabina

Este é um bloqueador relativamente seletivo da recaptação do GABA. Faltam estudos no TAB.

Concluindo, existem vários agentes anticonvulsivantes atualmente sendo avaliados no TAB. Na maioria das vezes, encontramos relatos de caso ou, eventualmente, ensaios clínicos preliminares, especialmente com a lamotrigina e a gabapentina. É prematuro, no entanto, utilizarmos os resultados destas primeiras pesquisas para indicarmos de rotina o emprego destes "novos" anticonvulsivantes nos transtornos do humor. Certamente novas pesquisas serão necessárias (especialmente ensaios clínicos), as quais comprovem ou não os possíveis efeitos benéficos sugeridos nos estudos iniciais.

Bibliografia:

  1. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Pychiatry 1999; 60:79-88.
  2. Calabrese JR, Rapport DJ, Shelton MD, Kimmel SE. Clinical studies on the use of lamotrigine in bipolar disorder. Neuropsychobiology 1998; 38:185-91.
  3. Ferrier IN. Lamotrigine and gabapentin - alternatives in the treatment of bipolar disorder. Neuropsychobiology; 38:192-7.
  4. Post RM, Denicoff KD, Frye MA, Dunn RT, Leverich GS, Osuch E, Speer A. A history of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 20th century. Neuropsychobiology; 38:152-66.

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